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Sicherheit von Lixivaptan bei Patienten, die zuvor mit Tolvaptan wegen autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung behandelt wurden (ALERT)

14. März 2023 aktualisiert von: Palladio Biosciences

Eine Open-Label-Studie zu Lixivaptan bei Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung, bei denen zuvor während der Behandlung mit Tolvaptan anormale Leberchemie-Testergebnisse auftraten: Die ALERT-Studie

Dies ist eine unverblindete Phase-3-Studie mit wiederholter Gabe zur Bewertung der Lebersicherheit, Nicht-Lebersicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, bei denen zuvor während der Behandlung mit Tolvaptan Anomalien bei den Leberchemietests auftraten und die das Medikament aus diesem Grund dauerhaft abgesetzt wurden . Bis zu 50 geeignete Probanden werden aufgenommen und nach Titration auf eine optimale Dosis 52 Wochen lang mit Lixivaptan behandelt.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine unverblindete Phase-3-Studie mit wiederholter Gabe zur Bewertung der Lebersicherheit, Nicht-Lebersicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, bei denen zuvor während der Behandlung mit Tolvaptan Anomalien bei den Leberchemietests auftraten und die das Medikament aus diesem Grund dauerhaft abgesetzt wurden . Es werden bis zu 50 Probanden eingeschrieben. Die Bewertungen umfassen häufige Tests der Leberchemie (jede Woche während der Grundlinien- und Titrationsperioden und alle 4 Wochen während der Erhaltungsphase), körperliche Untersuchungen, Vitalfunktionen, Sicherheitslabors (Serumchemie, Hämatologie, Urinanalyse), geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR ), Bestimmungen des spezifischen Gewichts und der Osmolalität des Urins und der minimalen Serumkonzentration von Lixivaptan. Nach Erfüllung der Aufnahmekriterien während eines 1-3-wöchigen Screening-Zeitraums, der sich bis zu 8 Wochen zur Medikamentenanpassung erstrecken kann, treten die Probanden in einen 3-wöchigen Zeitraum ohne Studienbehandlung ein, um Basislinienmessungen zu erhalten, gefolgt von einem 3-6-wöchigen Titrationszeitraum, in dem Lixivaptan verwendet wird zweimal täglich (BID) verabreicht, wird auf eine Dosis titriert, die toleriert wird und zu einem verringerten spezifischen Gewicht des Talurins (oder der maximalen Dosismenge) führt. Die Mindestdosis für den Eintritt in die Erhaltungsphase beträgt 100 mg BID. Die Behandlung wird bis zu 52 Wochen (12 Monate) fortgesetzt, danach wird das Studienmedikament ausgesetzt und die endgültigen Bewertungen während der Nachbeobachtungszeit von 4 Wochen erhalten. Die Gesamtstudiendauer beträgt bis zu etwa 73 Wochen (16,8 Monate).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

7

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90025
        • University of California Los Angeles
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • University of Chicago Medicine & Biological Sciences
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic
    • North Carolina
      • Winston-Salem, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27103
        • Brookview Hills Research Associates, LLC
    • Pennsylvania
      • Bethlehem, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 18107
        • Northeast Clinical Research Center, LLC
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Vereinigte Staaten, 22033
        • Nephrology Associates of Northern Virginia, Inc.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings.
  • Dokumentierte Diagnose von ADPKD durch Bildgebung oder genetische Analyse, die zuvor mit Tolvaptan für diese Indikation behandelt wurde.
  • Baseline-eGFR > 20 ml/min/1,73 m2.
  • Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m2 (einschließlich) zum Zeitpunkt des Screenings.

  • Dokumentierte Geschichte von:

    • Mindestens 2 erhöhte Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel, 1 ALT-Spiegel > 2-mal (x) die obere Normgrenze (ULN) und 1 ALT-Spiegel > 3 x ULN, während der Patient Tolvaptan erhielt oder innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen von Tolvaptan , ohne andere Erklärung für die ALT-Erhöhungen. Die 2 erhöhten ALT-Messungen konnten während derselben Instanz einer Leberschädigung oder während unterschiedlicher Instanzen aufgezeichnet werden; ODER
    • Mindestens 2 erhöhte ALT-Werte, 1 ALT-Wert >2 x stabiler Ausgangswert des Probanden und 1 ALT-Wert >3 x stabiler Ausgangswert des Probanden, während der Proband Tolvaptan erhielt, oder innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen von Tolvaptan, ohne andere Erklärung dafür die ALT-Erhöhungen; vorausgesetzt, dass mindestens eine ALT-Erhöhung > 2 x ULN war. Die 2 erhöhten ALT-Messungen konnten während derselben Instanz einer Leberschädigung oder während unterschiedlicher Instanzen aufgezeichnet werden; ODER
    • Ein Muster von ALT-Erhöhungen, das vom Prüfarzt als mit einer Leberschädigung durch Tolvaptan vereinbar angesehen wird, ohne andere Erklärung für die ALT-Erhöhungen und Zustimmung des medizinischen Monitors und des Sponsors.
  • Dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan wegen der ALT-Anomalie.
  • Wenn eine erneute Provokation mit Tolvaptan durchgeführt wurde, muss der ALT-Spiegel bei der erneuten Provokation auf > 2 x ULN angestiegen sein oder der ALT-Spiegel stieg, aber Tolvaptan wurde aus Gründen der Patientensicherheit abgesetzt, bevor es > 2 x ULN erreichte, nachdem es sich zuvor normalisiert hatte.
  • Angemessene Kontrolle des Bluthochdrucks einschließlich eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmers oder Angiotensin-Rezeptorblockers (sofern nicht für den Patienten als angemessen erachtet) ohne Verwendung eines Diuretikums in Übereinstimmung mit Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) „Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Druck bei chronischer Nierenerkrankung".

Ausschlusskriterien:

  • Bekannte Empfindlichkeit oder idiosynkratische Reaktion auf eine in Lixivaptan und verwandten Verbindungen vorhandene Verbindung.
  • Hypovolämie oder Unfähigkeit, Durst wahrzunehmen
  • Probanden, die starke oder moderate CYP3A4- oder CYP2C8-Hemmer oder -Induktoren einnehmen, innerhalb der letzten 2 Wochen eingenommen haben oder voraussichtlich einnehmen werden, einschließlich regelmäßiger Anwendung von Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Johanniskraut.
  • Vorherige Anwendung von Tolvaptan innerhalb der letzten 3 Monate oder bis ein zuvor erhöhter ALT-Wert auf ≤ 1 x ULN zurückgekehrt ist.
  • Vorherige Anwendung von Conivaptan, Somatostatinanaloga (z. B. Lanreotid, Pasireotid, Octreotid usw.), Metformin, Nicotinamid, Bardoxolon, Venglustat, Demeclocyclin oder Säugetier-Target of Rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren (z. B. Everolimus, Sirolimus usw.) zur Behandlung von ADPKD innerhalb der letzten 3 Monate
  • Voraussetzung für die chronische Anwendung von Diuretika
  • Fortgeschrittener Diabetes (z. B. glykosyliertes Hämoglobin [HgbA1c] > 7,5 % und/oder Glykosurie durch Teststäbchen, signifikante Proteinurie [> 300 mcg Albumin/mg Kreatinin]), andere signifikante Nierenerkrankung, transplantierte Niere, kürzliche Nierenoperation innerhalb der letzten 6 Monate (einschließlich Zystendrainage oder Fensterung) oder akute Nierenschädigung innerhalb der letzten 6 Monate
  • Klinisch signifikante Inkontinenz, überaktive Blase oder Harnverhalt (z. B. gutartige Prostatahyperplasie).
  • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Funktionsklasse 3 oder 4 oder andere signifikante Herz- oder Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde, die ein Sicherheitsrisiko für den Probanden darstellen könnten.
  • Klinisch signifikante Lebererkrankung oder -beeinträchtigung oder aktive chronische Hepatitis beim Screening.
  • Erhöhte Ausgangswerte von Serum-ALT oder Gesamtbilirubin.
  • Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lixivaptan
Lixivaptan orale Kapseln, 100-200 mg zweimal täglich
Arzneimittel: Lixivaptan
Oraler Vasopressin-V2-Rezeptorantagonist

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel > 3 × ULN während der Titrations- oder Erhaltungsperioden entwickeln, die als mit Lixivaptan in Zusammenhang stehend bewertet werden und zum Abbruch der Lixivaptan-Behandlung führen
Zeitfenster: Bis zu 58 Wochen
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-ALT-Werte > 3 x ULN entwickeln, die vom unabhängigen Hepatic Events Review Committee (HERC) als zumindest wahrscheinlich mit Lixivaptan zusammenhängend eingestuft werden und zum Abbruch der Lixivaptan-Behandlung führen. Das unabhängige HERC wird nach Überprüfung der demografischen, medizinischen und medikamentösen Vorgeschichte, Sicherheitsdaten und anderer relevanter Daten von Teilnehmern, die Leberanomalien entwickeln, die wahrscheinliche Kausalität für besorgniserregende Leberchemietestanomalien und die Verwandtschaft mit Lixivaptan unter Verwendung der medikamenteninduzierten Leberschädigung bestimmen Netzwerkwahrscheinlichkeitskriterien (Fontana et al., 2009). Der Normalbereich von ALT wurde als 0-55 U/L definiert.
Bis zu 58 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-ALT-Spiegel > 5 × ULN während der Titrations- oder Erhaltungsperioden entwickeln, die als mit Lixivaptan zusammenhängend bewertet wurden und zum Abbruch der Lixivaptan-Behandlung führten
Zeitfenster: Bis zu 58 Wochen
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-ALT-Werte > 5 x ULN entwickeln, die vom unabhängigen HERC als zumindest wahrscheinlich mit Lixivaptan in Zusammenhang stehend bewertet werden und zum Abbruch der Lixivaptan-Behandlung führen. Das unabhängige HERC wird nach Überprüfung der demografischen, medizinischen und medikamentösen Vorgeschichte, Sicherheitsdaten und anderer relevanter Daten von Teilnehmern, die Leberanomalien entwickeln, die wahrscheinliche Kausalität für besorgniserregende Leberchemietestanomalien und die Verwandtschaft mit Lixivaptan unter Verwendung der medikamenteninduzierten Leberschädigung bestimmen Netzwerkwahrscheinlichkeitskriterien (Fontana et al., 2009). Der Normalbereich von ALT wurde als 0-55 U/L definiert.
Bis zu 58 Wochen
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-ALT-Spiegel > 3 × ULN während der Titrations- oder Erhaltungsperioden entwickeln, die als mit Lixivaptan zusammenhängend bewertet wurden und zu einer Dosisreduktion der Lixivaptan-Behandlung führen
Zeitfenster: Bis zu 58 Wochen
Anzahl der Teilnehmer, die Serum-ALT-Werte > 3 x ULN entwickeln, die vom unabhängigen HERC als zumindest wahrscheinlich mit Lixivaptan zusammenhängend bewertet werden und zu einer Dosisreduktion der Lixivaptan-Behandlung führen. Das unabhängige HERC wird nach Überprüfung der demografischen, medizinischen und medikamentösen Vorgeschichte, Sicherheitsdaten und anderer relevanter Daten von Teilnehmern, die Leberanomalien entwickeln, die wahrscheinliche Kausalität für besorgniserregende Leberchemietestanomalien und die Verwandtschaft mit Lixivaptan unter Verwendung der medikamenteninduzierten Leberschädigung bestimmen Netzwerkwahrscheinlichkeitskriterien (Fontana et al., 2009). Der Normalbereich von ALT wurde als 0-55 U/L definiert.
Bis zu 58 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs während des Titrationszeitraums, des Erhaltungszeitraums oder des Nachbeobachtungszeitraums.
Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch wichtigen klinischen Laborbefunden
Zeitfenster: Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit klinischen Laborbefunden (nicht-hepatische klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyse), die während der Titrationsphase, der Erhaltungsphase oder der Nachbeobachtungsphase aufgezeichnet wurden und als potenziell klinisch wichtig angesehen werden.
Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch wichtigen Vitalfunktionen
Zeitfenster: Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit Vitalfunktionsbefunden (Herzfrequenz, diastolischer und systolischer Blutdruck, Gewicht), die während der Titrationsphase, der Erhaltungsphase oder der Nachbeobachtungsphase aufgezeichnet wurden und als potenziell klinisch relevant angesehen werden.
Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit potenziell klinisch bedeutsamen 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Befunden
Zeitfenster: Bis zu 62 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit EKG-Befunden, die während des Titrationszeitraums, des Erhaltungszeitraums oder des Nachbeobachtungszeitraums aufgezeichnet wurden und als potenziell klinisch bedeutsam angesehen werden (definiert als QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz gemäß der Fridericia-Formel [QTcF] ≥ 450 ms ).
Bis zu 62 Wochen
Änderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) vom Ausgangswert bis zur endgültigen Bewertung
Zeitfenster: Bis zu 62 Wochen
Die Baseline-eGFR ist definiert als der Mittelwert der 3 eGFR-Bewertungen, die während des Baseline-Zeitraums erhalten wurden (falls Werte fehlen, werden die verbleibenden Werte verwendet, um die Baseline-eGFR zu bestimmen). Der Endpunkt eGFR ist definiert als der Mittelwert von 3 eGFR-Bewertungen, die während des Nachbeobachtungszeitraums erhalten wurden (falls Werte fehlen, werden die verbleibenden Werte verwendet, um den Endpunkt eGFR zu bestimmen). Die Änderung der eGFR von Baseline zu Final Assessment wird bereitgestellt.
Bis zu 62 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Palladio Biosciences

Mitarbeiter

Centessa Pharmaceuticals plc

Ermittler

  • Hauptermittler: Arlene Chapman, MD, University of Chicago, Chicago, IL USA

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

2. September 2020

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. Juli 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. Juli 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Oktober 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. November 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

5. November 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. März 2023

Zuletzt verifiziert

1. März 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PA-ADPKD-303

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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