Säkerhet för Lixivaptan hos patienter som tidigare behandlats med tolvaptan för autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ALERT)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna, mellan 18 och 65 år (inklusive) vid tidpunkten för screening.
• Dokumenterad diagnos av ADPKD genom avbildning eller genetisk analys som tidigare behandlats med tolvaptan för den indikationen.
• Baslinje eGFR > 20 ml/min/1,73 m2.
• Body mass index (BMI) mellan 18 och 35 kg/m2 (inklusive) vid tidpunkten för screening.

• Dokumenterad historia av:

  • Minst 2 förhöjda nivåer av alaninaminotransferas (ALT), 1 ALT-nivå >2 gånger (x) den övre normalgränsen (ULN) och 1 ALT-nivå >3 x ULN medan försökspersonen fick tolvaptan, eller inom 4 veckor efter utsättande av tolvaptan , utan någon annan förklaring till ALT-höjderna. De två förhöjda ALT-mätningarna kan registreras under samma fall av leverskada eller under olika fall; ELLER
  • Minst 2 förhöjda ALAT-nivåer, 1 ALT-nivå >2 x patientens stabila baslinjenivå och 1 ALT-nivå >3 x patientens stabila baslinjenivå medan patienten fick tolvaptan, eller inom 4 veckor efter utsättande av tolvaptan, utan någon annan förklaring för ALT-höjderna; förutsatt att minst en ALAT-höjning var >2 x ULN. De två förhöjda ALT-mätningarna kan registreras under samma fall av leverskada eller under olika fall; ELLER
  • Ett mönster av ALAT-förhöjningar som av utredaren bedöms vara förenligt med tolvaptan-leverskada utan någon annan förklaring till ALAT-förhöjningarna och överensstämmelse mellan den medicinska monitorn och sponsorn.
• Permanent utsättande av tolvaptan på grund av ALT-avvikelsen.
• Om re-challenge med tolvaptan utfördes måste ALAT-nivån ha ökat till >2 x ULN vid återbesök eller ALAT-nivån ökade men tolvaptan stoppades av patientsäkerhetsskäl innan det nådde > 2 x ULN efter att tidigare ha normaliserats.
• Lämplig kontroll av hypertoni inklusive en angiotensinkonverterande enzymhämmare eller angiotensinreceptorblockerare (såvida det inte anses lämpligt för patienten) utan användning av ett diuretikum i kombination med Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) "Clinical Practice Guideline for Management of Blood Tryck vid kronisk njursjukdom".

Exklusions kriterier:

• Känd känslighet eller idiosynkratisk reaktion mot vilken förening som helst som finns i lixivaptan och besläktade föreningar.
• Hypovolemi eller oförmåga att uppfatta törst
• Personer som tar, har tagit under de senaste 2 veckorna, eller förväntas ta, starka eller måttliga CYP3A4- eller CYP2C8-hämmare eller inducerare inklusive regelbunden användning av grapefruktjuice, Sevilla-apelsiner eller johannesört.
• Tidigare användning av tolvaptan under de senaste 3 månaderna eller tills en tidigare förhöjd ALAT-nivå har återgått till ≤1 x ULN.
• Tidigare användning av konivaptan, somatostatinanaloger (t.ex. lanreotid, pasireotid, oktreotid, etc.), metformin, nikotinamid, bardoxolon, venglustat, demeklocyklin eller däggdjursmål för Rapamycin (mTOR) kinashämmare (t.ex., sirolimus, etc.) everolimus. för att behandla ADPKD under de senaste 3 månaderna
• Krav för kronisk diuretikaanvändning
• Avancerad diabetes (t.ex. glykosylerat hemoglobin [HgbA1c] >7,5 % och/eller glykosuri med oljesticka, signifikant proteinuri [>300 mcg albumin/mg kreatinin]), annan signifikant njursjukdom, transplanterad njure, nyligen genomförd njuroperation under de senaste 6 månaderna (inklusive cystordränering eller fenestration) eller akut njurskada inom de senaste 6 månaderna
• Kliniskt signifikant inkontinens, överaktiv blåsa eller urinretention (t.ex. benign prostatahyperplasi).
• New York Heart Association Functional Class 3 eller 4 hjärtsvikt eller andra signifikanta hjärt- eller elektrokardiogram (EKG) fynd som kan utgöra en säkerhetsrisk för patienten.
• Kliniskt signifikant leversjukdom eller funktionsnedsättning eller aktiv kronisk hepatit vid screening.
• Förhöjda baslinjenivåer av serum-ALAT eller totalt bilirubin.
• Historik av drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 2 åren.