Bezpečnost lixivaptanu u subjektů dříve léčených tolvaptanem pro autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ALERT)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 65 let (včetně) v době screeningu.
• Zdokumentovaná diagnóza ADPKD zobrazením nebo genetickou analýzou dříve léčená tolvaptanem pro tuto indikaci.
• Výchozí eGFR > 20 ml/min/1,73 m2.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m2 (včetně) v době screeningu.

• Zdokumentovaná historie:

  • Alespoň 2 zvýšené hladiny alaninaminotransferázy (ALT), 1 hladina ALT > 2krát (x) horní hranice normálu (ULN) a 1 hladina ALT > 3 x ULN, když subjekt užíval tolvaptan, nebo do 4 týdnů po vysazení tolvaptanu , bez jiného vysvětlení pro elevace ALT. 2 zvýšená měření ALT mohla být zaznamenána během stejného případu poškození jater nebo během odlišných případů; NEBO
  • Alespoň 2 zvýšené hladiny ALT, 1 hladina ALT > 2x stabilní výchozí hladina subjektu a 1 hladina ALT > 3x stabilní výchozí hladina subjektu, zatímco subjekt dostával tolvaptan, nebo do 4 týdnů po vysazení tolvaptanu, bez jiného vysvětlení elevace ALT; za předpokladu, že alespoň jedno zvýšení ALT bylo > 2 x ULN. 2 zvýšená měření ALT mohla být zaznamenána během stejného případu poškození jater nebo během odlišných případů; NEBO
  • Vzorec zvýšení ALT, který zkoušející považoval za konzistentní s poškozením jater tolvaptanem, bez dalšího vysvětlení pro zvýšení ALT a souhlasu lékaře a sponzora.
• Trvalé vysazení tolvaptanu z důvodu abnormality ALT.
• Pokud byla provedena opětovná stimulace tolvaptanem, hladina ALT se po opětovné expozici musela zvýšit na > 2 x ULN nebo se hladina ALT zvyšovala, ale tolvaptan byl z bezpečnostních důvodů pacienta zastaven dříve, než po předchozí normalizaci dosáhl > 2 x ULN.
• Přiměřená kontrola hypertenze včetně inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátoru angiotenzinového receptoru (pokud to není pro subjekt považováno za vhodné) bez použití diuretik ve shodě s onemocněním ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) „Pokyny klinické praxe pro léčbu krve Tlak u chronického onemocnění ledvin“.

Kritéria vyloučení:

• Známá citlivost nebo idiosynkratická reakce na jakoukoli sloučeninu přítomnou v lixivaptanu a příbuzných sloučeninách.
• Hypovolémie nebo neschopnost vnímat žízeň
• Jedinci, kteří užívají, užívali v posledních 2 týdnech nebo se u nich očekává, že budou užívat silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo CYP2C8, včetně pravidelného užívání grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů nebo třezalky tečkované.
• Předchozí užívání tolvaptanu během posledních 3 měsíců nebo dokud se dříve zvýšená hladina ALT nevrátí na ≤1 x ULN.
• Předchozí použití conivaptanu, analog somatostatinu (např. lanreotid, pasireotid, oktreotid atd.), metformin, nikotinamid, bardoxolon, venglustat, demeclocyklin nebo inhibitory kinázy savčího cíle rapamycinu (mTOR) (např., sirolimuslimus) k léčbě ADPKD během posledních 3 měsíců
• Požadavek na chronické užívání diuretik
• Pokročilý diabetes (např. glykosylovaný hemoglobin [HgbA1c] > 7,5 % a/nebo glykosurie pomocí proužku, významná proteinurie [> 300 mcg albuminu/mg kreatininu]), jiné významné onemocnění ledvin, transplantovaná ledvina, nedávná operace ledvin během posledních 6 měsíců (včetně drenáže nebo fenestrace cysty) nebo akutního poškození ledvin během posledních 6 měsíců
• Klinicky významná inkontinence, hyperaktivní měchýř nebo retence moči (např. benigní hyperplazie prostaty).
• Srdeční selhání funkční třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association nebo jiné významné srdeční nebo elektrokardiografické (EKG) nálezy, které by mohly představovat bezpečnostní riziko pro subjekt.
• Klinicky významné onemocnění jater nebo poškození nebo aktivní chronická hepatitida při screeningu.
• Zvýšené výchozí hladiny sérové ​​ALT nebo celkového bilirubinu.
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 2 letech.