Cellules T exprimant des récepteurs antigéniques chimériques anti-CD19 et anti-CD20 entièrement humains pour le traitement des tumeurs malignes à cellules B et du lymphome hodgkinien

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

CRITÈRES DE MALIGNITÉ :

Remarque : À compter de l'approbation de l'amendement A, aucun patient atteint d'un lymphome de Hodgkin ne peut être recruté tant qu'au moins 6 patients atteints de tumeurs malignes à cellules B n'ont pas été traités sans incidence du syndrome de Guillain-Bare.

• Les patients doivent avoir un lymphome à cellules B ou une leucémie lymphoïde chronique (LLC)/petit lymphome lymphocytaire (SLL), un lymphome de la zone grise, un lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire ou un lymphome de Hodgkin classique avec tout groupe de différenciation 19 (CD19) ou cluster d'expression de différenciation 20 (CD20) sur des cellules de Reed-Sternberg. Les lymphomes de bas grade ou la LLC transformée en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) sont potentiellement éligibles, tout comme le lymphome médiastinal primitif à cellules B et tous les autres sous-types de DLBCL. Les lymphomes de Burkitt et du manteau sont potentiellement éligibles.
• Pour le lymphome de Hodgkin classique uniquement, une biopsie effectuée à tout moment dans n'importe quel établissement qui montre une expression de CD19 ou de CD20 sur les cellules de Reed-Sternberg est suffisante pour l'éligibilité. L'expression de CD19 ou CD20 sur les cellules de Reed-Sternberg faible ou uniquement présente sur certaines cellules de Reed-Sternberg par immunohistochimie est compatible avec l'éligibilité au protocole.
• Pour tous les types de lymphomes, à l'exception du lymphome de Hodgkin classique, l'expression de CD19 ou de CD20 doit être uniforme. L'expression uniforme de CD19 ou de CD20 est définie comme aucune population évidente de lymphome dépourvue d'expression d'antigène n'est présente. L'expression de l'antigène peut être évaluée par immunohistochimie ou cytométrie en flux.
• Ce n'est que lorsqu'un matériel de biopsie insuffisant est disponible pour permettre l'évaluation de l'expression de CD19 et de CD20 aux National Institutes of Health (NIH) que la coloration de CD19 et/ou de CD20 effectuée dans un autre établissement peut être utilisée
• Les patients DLBCL doivent avoir reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs contenant une chimiothérapie, dont au moins un doit avoir contenu de la doxorubicine et un anticorps monoclonal. Les patients atteints de lymphome folliculaire doivent avoir reçu au moins 2 régimes antérieurs dont au moins 1 régime avec chimiothérapie. Tous les autres patients atteints de lymphome à cellules B et de leucémie doivent avoir eu au moins 1 traitement antérieur contenant une chimiothérapie. Tous les patients atteints de LLC ou de petit lymphome lymphocytaire doivent avoir reçu un traitement préalable par l'ibrutinib ou un autre inhibiteur de la transduction du signal et le vénétoclax.

• Les patients atteints de lymphome hodgkinien doivent avoir :

  • eu au moins 3 lignes de traitement antérieures.
  • eu au moins 1 traitement antérieur contenant une chimiothérapie cytotoxique.
  • avaient déjà été exposés au brentuximab vedotin.
  • avait subi une greffe autologue de cellules souches ou avait été transplanté inéligible ou a refusé une greffe autologue
• L'éligibilité sera élargie pour inclure le lymphome de Hodgkin classique CD19 et CD20 négatif si 2 patients atteints de lymphome de Hodgkin classique et d'expression de CD19/CD20 sur les cellules de Reed-Sternberg (RS) ont des durées de réponse de 6 mois ou plus (les réponses peuvent être des réponses partielles ( PR) ou des réponses complètes (RC) ou une RC de 3 mois ou plus.
• Tous les patients doivent avoir une malignité mesurable telle que définie par au moins un des critères ci-dessous.
• Les masses de lymphome ou de leucémie qui sont mesurables (minimum 1,5 cm de plus grand diamètre) par tomodensitométrie (TDM) sont requises pour tous les diagnostics sauf la LLC. Toutes les masses doivent être inférieures ou égales à 10,0 cm dans le plus grand diamètre.
• Pour qu'une masse de lymphome compte comme malignité mesurable, elle doit avoir une activité métabolique anormalement accrue lorsqu'elle est évaluée par tomographie par émission de positrons (TEP). Les masses LLC n'ont pas besoin d'avoir une activité accrue sur la tomographie par émission de positrons (TEP).
• Pour la LLC et le lymphome avec atteinte uniquement de la moelle osseuse, aucune masse n'est nécessaire, mais si une masse n'est pas présente, la malignité de la moelle osseuse doit être détectable par cytométrie en flux dans le lymphome et la LLC. Notez que les cellules leucémiques doivent représenter 1 % ou moins des lymphocytes du sang périphérique chez les patients atteints de LLC pour que ces patients soient éligibles.

AUTRES CRITÈRES D'INCLUSION :

• Âge supérieur ou égal à 18 ans.
• Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
• Indice de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Saturation en oxygène de l'air ambiant de 92 % ou plus
• Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après avoir reçu le traitement du protocole.
• Un patient avec un test de réaction en chaîne par polymérase sanguine (PCR) négatif pour le test de l'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B peut être inscrit. Si le test ADN de l'hépatite B (PCR) n'est pas disponible, les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B négatif et un anticorps de base de l'hépatite B négatif peuvent être inscrits.
• Les patients doivent être testés pour la présence de l'antigène de l'hépatite C par PCR et être négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C (VHC) afin d'être éligibles. Ce n'est que si le test PCR de l'hépatite C n'est pas disponible en temps opportun que les patients dont les anticorps anti-hépatite C sont négatifs peuvent être inscrits.
• Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mm^3 sans le soutien du filgrastim ou d'autres facteurs de croissance.
• Numération plaquettaire supérieure ou égale à 50 000/mm^3 sans soutien transfusionnel
• Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl.
• Pour la LLC uniquement, un taux inférieur ou égal à 1 % de cellules malignes dans les lymphocytes du sang périphérique doit être documenté par cytométrie en flux sanguin dans les 2 semaines suivant l'inscription au protocole.
• L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sériques sont inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle, sauf si une atteinte hépatique par une tumeur maligne est démontrée.
• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 mg/dl.
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 2,0 mg/dl.
• Fraction d'éjection cardiaque normale (supérieure ou égale à 50 % par échocardiographie) et aucun signe d'épanchement péricardique significatif sur le plan hémodynamique, tel que déterminé par un échocardiogramme dans les 4 semaines suivant le début du traitement.
• Les patients ne doivent pas prendre de corticostéroïdes, y compris la prednisone, la dexaméthasone ou tout autre corticostéroïde pendant 14 jours avant l'aphérèse et la perfusion de cellules T des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR). Les patients ne doivent pas non plus prendre de corticostéroïdes à des doses supérieures à 5 mg/jour de prednisone ou équivalent à tout moment après la perfusion de cellules CAR T.
• Les patients doivent être capables de comprendre et être disposés à signer un consentement éclairé écrit.

• Les patients qui ont déjà été traités sur des protocoles de lymphocytes T génétiquement modifiés lors d'un essai clinique au National Cancer Institute (NCI) ou qui ont reçu des lymphocytes T modifiés avec le virus de l'épissage à base de cellules souches murines (MSGV) ou des cellules souches murines Les vecteurs gamma-rétroviraux à base de virus splice-gag 1 (MSGV1) dans n'importe quel établissement sont potentiellement éligibles dans les conditions suivantes :

  • Au moins 3 mois se sont écoulés depuis la dernière thérapie par lymphocytes T génétiquement modifiés que le patient a reçue, et il n'y a aucune preuve de rétrovirus capables de se répliquer (la preuve doit être fournie par le chercheur principal du protocole précédent) et des lymphocytes T génétiquement modifiés persistants sont soit indétectables dans le sang du patient, soit détectables à des taux inférieurs ou égaux à 0,2 % des lymphocytes T sanguins, mesurés par cytométrie en flux à l'aide de l'anticorps Kip-1 dans le laboratoire de cytométrie en flux du laboratoire de pathologie du NCI (Maryalice Stetler-Stevenson's laboratoire).

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients nécessitant un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale ou d'une compression de la moelle épinière.
• Les patients ne doivent avoir reçu aucun produit d'anticorps anti-CD20 ou anti-CD19 au cours des 30 derniers jours précédant la perfusion de CAR T-cell.
• Tout antécédent de réception d'inhibiteurs de la mort programmée 1 (PD-1) ou du ligand de la mort programmée 1 (PD-L1)
• Les patients qui ont une anémie hémolytique active.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus car le VIH provoque une immunodéficience compliquée et le traitement de l'étude peut présenter plus de risques pour ces patients.
• Les patients atteints de deuxièmes tumeurs malignes en plus de leur tumeur maligne à cellules B ne sont pas éligibles si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement (y compris un traitement d'entretien) au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Il existe deux exceptions à ce critère : carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané non métastatique traité avec succès.
• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie préparative sur le fœtus ou le nourrisson.

Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le traitement de l'étude peut nuire au fœtus. Étant donné qu'il existe un risque potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le traitement à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude.

• Infections systémiques actives non contrôlées (définies comme des infections provoquant de la fièvre et des infections nécessitant des antibiotiques intraveineux lorsque des antibiotiques intraveineux ont été administrés pendant moins de 72 heures), des troubles de la coagulation actifs ou d'autres maladies médicales majeures non contrôlées des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire ou système immunitaire, antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire, arythmies cardiaques actives (la fibrillation auriculaire active n'est pas autorisée, une fibrillation auriculaire résolue ne nécessitant pas de traitement en cours est autorisée (les anticoagulants comptent comme traitement en cours)), obstructive active ou restrictive maladie pulmonaire, maladies auto-immunes actives telles que la polyarthrite rhumatoïde.
• Hospitalisation dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
• Greffe allogénique antérieure de cellules souches
• Le traitement du lymphome systémique de tout type et la corticothérapie stéroïdienne à toute dose supérieure à 5 mg/jour ou plus de prednisone ou équivalent ne sont pas autorisés dans les 14 jours précédant la leucaphérèse requise ou le début du schéma de chimiothérapie de conditionnement. Les crèmes, pommades et collyres à base de corticostéroïdes sont autorisés.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
• Patients sous traitement anticoagulant systémique sauf aspirine.
• Métastases actives du système nerveux central ou tumeur maligne du liquide céphalo-rachidien. Les patients présentant des métastases cérébrales connues seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Tout trouble neurologique actuel à l'exception des migraines.