T buňky exprimující plně lidské anti-CD19 a anti-CD20 chimérické antigenní receptory pro léčbu B-buněčných malignit a Hodgkinova lymfomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

KRITÉRIA Malignity:

Poznámka: Po schválení dodatku A nemohou být zařazeni žádní pacienti s Hodgkinovým lymfomem, dokud nebude léčeno alespoň 6 pacientů s malignitami B-buněk bez výskytu Guillain-Bareho syndromu

• Pacienti musí mít jakýkoli B-buněčný lymfom nebo chronickou lymfocytární leukémii (CLL)/lymfom z malých lymfocytů (SLL), lymfom Gray-zone, Hodgkinův lymfom s převahou nodulárních lymfocytů nebo klasický Hodgkinův lymfom s jakýmkoliv shlukem diferenciace 19 (CD19) nebo exprese shluku diferenciace 20 (CD20) na Reed-Sternbergových buňkách. Lymfomy nižšího stupně nebo CLL transformované na difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) jsou potenciálně vhodné, stejně jako primární mediastinální B-buněčný lymfom a všechny ostatní podtypy DLBCL. Potenciálně způsobilé jsou Burkittův a plášťový lymfom.
• Pouze u klasického Hodgkinova lymfomu je pro způsobilost dostatečná biopsie z jakékoli doby z jakékoli instituce, která ukazuje jakoukoli expresi CD19 nebo CD20 na Reed-Sternbergových buňkách. Exprese CD19 nebo CD20 na Reed-Sternbergových buňkách, která je pomocí imunohistochemie slabá nebo přítomná pouze na některých Reed-Sternbergových buňkách, je kompatibilní se způsobilostí k protokolu.
• U všech typů lymfomů kromě klasického Hodgkinova lymfomu musí být exprese CD19 nebo CD20 jednotná. Jednotná exprese CD19 nebo CD20 je definována tak, že není přítomna žádná zjevná populace lymfomu postrádající expresi antigenu. Exprese antigenu může být hodnocena buď imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií.
• Pouze v případě, že není k dispozici dostatek bioptického materiálu pro posouzení exprese CD19 a CD20 v National Institutes of Health (NIH), lze použít barvení CD19 a/nebo CD20 provedené v jiné instituci.
• Pacienti s DLBCL museli podstoupit alespoň dva předchozí režimy obsahující chemoterapii, z nichž alespoň jeden musel obsahovat doxorubicin a monoklonální protilátku. Pacienti s folikulárním lymfomem musí podstoupit alespoň 2 předchozí režimy, včetně alespoň 1 režimu s chemoterapií. Všichni ostatní pacienti s B-buněčným lymfomem a leukémií museli mít alespoň 1 předchozí režim obsahující chemoterapii. Všichni pacienti s CLL nebo malým lymfocytárním lymfomem museli mít předchozí léčbu ibrutinibem nebo jiným inhibitorem přenosu signálu a venetoklaxem.

• Pacienti s Hodgkinovým lymfomem musí mít:

  • měl alespoň 3 předchozí linie terapie.
  • měl alespoň 1 předchozí režim obsahující cytotoxickou chemoterapii.
  • měl předchozí expozici brentuximab vedotinu.
  • podstoupila autologní transplantaci kmenových buněk nebo byla transplantace nezpůsobilá nebo autologní transplantaci odmítla
• Způsobilost bude rozšířena tak, aby zahrnovala CD19 a CD20-negativní klasický Hodgkinův lymfom, pokud libovolní 2 pacienti s klasickým Hodgkinovým lymfomem a expresí CD19/CD20 na Reed-Sternbergových (RS) buňkách mají trvání odpovědi 6 měsíců nebo déle (odpovědi mohou být částečné odpovědi ( PR) nebo úplné odpovědi (CR) nebo CR 3 měsíce nebo déle.
• Všichni pacienti musí mít měřitelnou malignitu definovanou alespoň jedním z níže uvedených kritérií.
• Lymfomové nebo leukemické masy, které jsou měřitelné (minimálně 1,5 cm v největším průměru) pomocí počítačové tomografie (CT), jsou vyžadovány u všech diagnóz kromě CLL. Všechny hmoty musí být menší nebo rovné 10,0 cm v největším průměru.
• Aby se lymfomová masa mohla počítat jako měřitelná malignita, musí mít abnormálně zvýšenou metabolickou aktivitu, když je hodnocena skenem pozitronové emisní tomografie (PET). CLL hmoty nemusí mít zvýšenou aktivitu na skenování pozitronovou emisní tomografií (PET).
• U CLL a lymfomů s postižením pouze kostní dřeně není nutná žádná masa, ale pokud není přítomna, musí být malignita kostní dřeně detekovatelná průtokovou cytometrií u lymfomu a CLL. Aby byli tito pacienti způsobilí, musí leukemické buňky tvořit 1 % nebo méně lymfocytů periferní krve u pacientů s CLL.

DALŠÍ KRITÉRIA ZAHRNUTÍ:

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem 92 % nebo více
• Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po obdržení protokolární léčby.
• Může být zařazen pacient s negativním testem krevní polymerázové řetězové reakce (PCR) na test deoxyribonukleové kyseliny (DNA) na hepatitidu B. Pokud není k dispozici testování DNA hepatitidy B (PCR), mohou být zařazeni pacienti s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní protilátkou proti hepatitidě B.
• Pacienti musí být testováni na přítomnost antigenu hepatitidy C pomocí PCR a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV), aby byli způsobilí. Pouze v případě, že není včas k dispozici PCR na hepatitidu C, mohou být zařazeni pacienti s negativními protilátkami proti hepatitidě C.
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů.
• Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000/mm^3 bez transfuzní podpory
• Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl.
• Pouze pro CLL musí být do 2 týdnů od zařazení do protokolu zdokumentováno méně než nebo rovné 1 % maligních buněk v lymfocytech periferní krve průtokovou cytometrií krve.
• Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 3násobku horní hranice ústavní normy, pokud není prokázáno postižení jater maligním onemocněním.
• Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl.
• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl.
• Normální srdeční ejekční frakce (vyšší nebo rovna 50 % podle echokardiografie) a žádné známky hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem do 4 týdnů od zahájení léčby.
• Pacienti nesmí užívat kortikosteroidy včetně prednisonu, dexamethasonu nebo jiných kortikosteroidů po dobu 14 dnů před infuzí T-buněk aferézou a chimérickými antigenními receptory (CAR). Pacienti také nesmí užívat kortikosteroidy v dávkách vyšších než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu v žádné době po infuzi CAR T buněk.
• Pacienti musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas.

• Pacienti, kteří byli buď dříve léčeni protokoly geneticky modifikovaných T buněk v klinické studii v National Cancer Institute (NCI) nebo dostávali T buňky modifikované sestřihovým gagem na bázi viru myších kmenových buněk (MSGV) nebo myší kmenovou buňkou gama-retrovirové vektory na bázi viru splice-gag 1 (MSGV1) v jakékoli instituci jsou potenciálně způsobilé za těchto podmínek:

  • Od poslední terapie geneticky modifikovanými T-buňkami, kterou pacient dostal, uplynuly alespoň 3 měsíce a neexistují žádné důkazy o replikačně kompetentních retrovirech (musí být poskytnuty důkazy od předchozího hlavního výzkumníka protokolu) a přetrvávajících geneticky modifikovaných T buňkách buď nejsou detekovatelné v krvi pacienta, nebo jsou detekovatelné na hladinách nižších nebo rovných 0,2 % krevních T buněk, jak bylo měřeno průtokovou cytometrií pomocí protilátky Kip-1 v laboratoři průtokové cytometrie NCI Laboratory of Pathology (Maryalice Stetler-Stevenson's laboratoř).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti nesměli v posledních 30 dnech před infuzí T-buněk CAR dostávat žádné protilátky proti CD20 nebo anti-CD19.
• Jakákoli historie užívání inhibitorů programované smrti 1 (PD-1) nebo ligandu programované smrti 1 (PD-L1)
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) jsou vyloučeni, protože HIV způsobuje komplikovanou imunitní nedostatečnost a studovaná léčba může pro tyto pacienty představovat větší riziko.
• Pacienti s druhými malignitami kromě jejich B-buněčné malignity nejsou způsobilí, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu (včetně udržovací terapie) během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence.

Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studovaná terapie může způsobit poškození plodu. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanou terapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.

• Aktivní nekontrolované systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky a infekce vyžadující nitrožilní antibiotika, pokud byla antibiotika podávána nitrožilně po dobu kratší než 72 hodin), aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulární, respirační, endokrinní, renální, gastrointestinální, urogenitální nebo imunitní systém, infarkt myokardu v anamnéze, komorová tachykardie nebo fibrilace komor v anamnéze, aktivní srdeční arytmie (aktivní fibrilace síní není povolena, povolená je vyřešená fibrilace síní nevyžadující současnou léčbu (antikoagulancia se počítají jako současná léčba)), aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, aktivní autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida.
• Hospitalizace do 7 dnů před zařazením.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Léčba systémového lymfomu jakéhokoli typu a léčba kortikosteroidy v jakékoli dávce vyšší než 5 mg/den nebo více prednisonu nebo ekvivalentu není povolena během 14 dnů před požadovanou leukaferézou nebo zahájením režimu kondicionační chemoterapie. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Pacienti na systémové antikoagulační léčbě kromě aspirinu.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému nebo malignita mozkomíšního moku. Pacienti se známými mozkovými metastázami budou z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Jakékoli současné neurologické poruchy kromě migrénových bolestí hlavy.