T-Zellen, die vollständig humane chimäre Anti-CD19- und Anti-CD20-Antigenrezeptoren exprimieren, zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Erkrankungen und Hodgkin-Lymphomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Malignitätskriterien:

Hinweis: Ab Genehmigung von Änderungsantrag A können keine Patienten mit Hodgkin-Lymphom aufgenommen werden, bis mindestens 6 Patienten mit bösartigen B-Zell-Tumoren ohne Auftreten eines Guillain-Bare-Syndroms behandelt wurden

• Die Patienten müssen ein B-Zell-Lymphom oder eine chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL), ein Grauzonen-Lymphom, ein noduläres Lymphozyten-vorherrschendes Hodgkin-Lymphom oder ein klassisches Hodgkin-Lymphom mit einem beliebigen Differenzierungscluster 19 (CD19) oder haben Cluster of Differentiation 20 (CD20)-Expression auf Reed-Sternberg-Zellen. Niedriggradige Lymphome oder CLL, die in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) umgewandelt wurden, sind potenziell geeignet, ebenso wie primäres mediastinales B-Zell-Lymphom und alle anderen Subtypen von DLBCL. Burkitt- und Mantelzell-Lymphom sind potenziell geeignet.
• Nur für das klassische Hodgkin-Lymphom ist eine Biopsie aus einer beliebigen Zeit von einer beliebigen Institution, die eine CD19- oder CD20-Expression auf Reed-Sternberg-Zellen zeigt, für die Eignung ausreichend. CD19- oder CD20-Expression auf den Reed-Sternberg-Zellen, die laut Immunhistochemie schwach oder nur auf einigen Reed-Sternberg-Zellen vorhanden ist, ist mit der Eignung für das Protokoll vereinbar.
• Bei allen Lymphomtypen mit Ausnahme des klassischen Hodgkin-Lymphoms muss entweder die CD19- oder die CD20-Expression einheitlich sein. Eine einheitliche CD19- oder CD20-Expression ist definiert als keine offensichtliche Lymphompopulation ohne Antigenexpression vorhanden ist. Die Antigenexpression kann entweder durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie beurteilt werden.
• Nur wenn nicht genügend Biopsiematerial zur Verfügung steht, um eine CD19- und CD20-Expressionsbewertung durch die National Institutes of Health (NIH) zu ermöglichen, kann eine an einer anderen Institution durchgeführte CD19- und/oder CD20-Färbung verwendet werden
• DLBCL-Patienten müssen mindestens zwei vorangegangene chemotherapeutische Behandlungen erhalten haben, von denen mindestens eine Doxorubicin und einen monoklonalen Antikörper enthalten muss. Patienten mit follikulärem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, darunter mindestens 1 Therapie mit Chemotherapie. Alle anderen Patienten mit B-Zell-Lymphom und Leukämie müssen mindestens 1 vorangegangenes Chemotherapie-haltiges Regime erhalten haben. Alle Patienten mit CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom müssen zuvor mit Ibrutinib oder einem anderen Signaltransduktionshemmer und Venetoclax behandelt worden sein.

• Hodgkin-Lymphom-Patienten müssen haben:

  • hatte mindestens 3 vorherige Therapielinien.
  • hatte mindestens 1 vorherige zytotoxische Chemotherapie, die ein Regime enthielt.
  • hatten zuvor eine Exposition gegenüber Brentuximab Vedotin.
  • sich einer autologen Stammzelltransplantation unterzogen hatten oder für eine Transplantation nicht in Frage kamen oder eine autologe Transplantation abgelehnt wurde
• Die Eignung wird erweitert, um CD19- und CD20-negatives klassisches Hodgkin-Lymphom einzuschließen, wenn 2 Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom und CD19/CD20-Expression auf Reed-Sternberg (RS)-Zellen eine Ansprechdauer von 6 Monaten oder länger aufweisen (Ansprechen könnten Teilansprechen sein ( PRs) oder vollständiges Ansprechen (CRs) oder ein CR von 3 Monaten oder länger.
• Alle Patienten müssen eine messbare Malignität aufweisen, wie sie durch mindestens eines der nachstehenden Kriterien definiert ist.
• Lymphom- oder Leukämiemassen, die durch Computertomographie (CT) messbar sind (mindestens 1,5 cm im größten Durchmesser), sind für alle Diagnosen außer CLL erforderlich. Alle Massen müssen im größten Durchmesser kleiner oder gleich 10,0 cm sein.
• Damit eine Lymphommasse als messbare Malignität gilt, muss sie eine abnormal erhöhte Stoffwechselaktivität aufweisen, wenn sie durch einen Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan beurteilt wird. CLL-Massen müssen beim Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan keine erhöhte Aktivität aufweisen.
• Bei CLL und Lymphom mit nur Knochenmarkbeteiligung ist keine Raumforderung erforderlich, aber wenn keine Raumforderung vorhanden ist, muss bei Lymphom und CLL durch Durchflusszytometrie eine maligne Erkrankung des Knochenmarks nachweisbar sein. Beachten Sie, dass Leukämiezellen 1 % oder weniger der peripheren Blutlymphozyten bei CLL-Patienten ausmachen müssen, damit diese Patienten geeignet sind.

ANDERE EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Mindestens 18 Jahre alt.
• Kann die Einwilligungserklärung verstehen und unterschreiben.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr
• Patienten beider Geschlechter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt der Protokollbehandlung Empfängnisverhütung zu praktizieren.
• Ein Patient mit negativem Blut-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) für den Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure(DNA)-Test kann aufgenommen werden. Wenn kein Hepatitis-B-DNA-Test (PCR) verfügbar ist, können Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Core-Antikörper aufgenommen werden.
• Patienten müssen mittels PCR auf das Vorhandensein von Hepatitis-C-Antigen getestet werden und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) negativ sein, um in Frage zu kommen. Nur wenn Hepatitis-C-PCR-Tests nicht zeitnah verfügbar sind, können Patienten, die Hepatitis-C-Antikörper-negativ sind, aufgenommen werden.
• Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm^3 ohne die Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren.
• Thrombozytenzahl größer oder gleich 50.000/mm^3 ohne Transfusionsunterstützung
• Hämoglobin größer als 8,0 g/dl.
• Nur bei CLL müssen weniger als oder gleich 1 % bösartige Zellen in den Lymphozyten des peripheren Blutes innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in das Protokoll mittels Durchflusszytometrie des Blutes dokumentiert werden.
• Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 3-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes, es sei denn, es wird eine Leberbeteiligung durch Malignität nachgewiesen.
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 mg/dl.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl.
• Normale kardiale Ejektionsfraktion (größer oder gleich 50 % laut Echokardiographie) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, wie durch ein Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn festgestellt.
• Die Patienten dürfen 14 Tage vor der Apherese und der T-Zell-Infusion mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) keine Kortikosteroide einschließlich Prednison, Dexamethason oder andere Kortikosteroide einnehmen. Die Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt nach der CAR-T-Zell-Infusion Kortikosteroide in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent einnehmen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

• Patienten, die entweder zuvor in einer klinischen Studie am National Cancer Institute (NCI) nach Protokollen mit genetisch modifizierten T-Zellen behandelt wurden oder T-Zellen erhalten haben, die mit dem murinen Stammzellvirus-basierten Splice-gag (MSGV) oder murinen Stammzellen modifiziert wurden virusbasierte splice-gag 1 (MSGV1) gamma-retrovirale Vektoren an jeder Institution sind unter diesen Bedingungen potenziell förderfähig:

  • Seit der letzten genetisch modifizierten T-Zell-Therapie, die der Patient erhielt, sind mindestens 3 Monate vergangen, und es gibt keine Hinweise auf replikationsfähige Retroviren (Nachweis muss vom Hauptprüfarzt des vorherigen Protokolls vorgelegt werden) und persistierende genetisch modifizierte T-Zellen entweder nicht im Blut des Patienten nachweisbar sind oder in Konzentrationen kleiner oder gleich 0,2 % der Blut-T-Zellen nachweisbar sind, gemessen durch Durchflusszytometrie unter Verwendung des Kip-1-Antikörpers im Durchflusszytometrie-Labor des NCI Laboratory of Pathology (Maryalice Stetler-Stevenson's Labor).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Die Patienten dürfen in den letzten 30 Tagen vor der CAR-T-Zell-Infusion keine Anti-CD20- oder Anti-CD19-Antikörperprodukte erhalten haben.
• Jegliche Vorgeschichte des Erhalts von Inhibitoren des programmierten Todes 1 (PD-1) oder des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1).
• Patienten mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind ausgeschlossen, da HIV eine komplizierte Immunschwäche verursacht und die Studienbehandlung für diese Patienten mit höheren Risiken verbunden sein kann.
• Patienten mit Zweitmalignomen zusätzlich zu ihrem B-Zell-Malignom sind nicht förderfähig, wenn der Zweitmalignom innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste (einschließlich Erhaltungstherapie) oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Von diesem Kriterium gibt es zwei Ausnahmen: erfolgreich behandeltes nicht metastasiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studientherapie den Fötus schädigen kann. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit dem Studienmedikament ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.

• Aktive unkontrollierte systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die Fieber verursachen und Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wenn intravenöse Antibiotika weniger als 72 Stunden verabreicht wurden), aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwere unkontrollierte Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, der Atemwege, des endokrinen Systems, der Nieren, des Magen-Darm-Trakts oder des Urogenitalsystems oder Immunsystem, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Vorgeschichte, aktive Herzrhythmusstörungen (aktives Vorhofflimmern ist nicht zulässig, abgeklungenes Vorhofflimmern, das keine aktuelle Behandlung erfordert, ist zulässig (Antikoagulantien zählen als aktuelle Behandlung)), aktiv obstruktiv oder restriktiv Lungenerkrankungen, aktive Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis.
• Krankenhausaufenthalt innerhalb der 7 Tage vor der Einschreibung.
• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Eine systemische Lymphombehandlung jeglicher Art und Kortikosteroid-Steroid-Therapie mit einer Dosis von mehr als 5 mg/Tag oder mehr Prednison oder Äquivalent ist innerhalb von 14 Tagen vor der erforderlichen Leukapherese oder dem Beginn des konditionierenden Chemotherapie-Schemas nicht zulässig. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
• Patienten unter systemischer Antikoagulanzientherapie außer Aspirin.
• Aktive Metastasen im Zentralnervensystem oder bösartige Zerebrospinalflüssigkeit. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Alle aktuellen neurologischen Erkrankungen außer Migränekopfschmerzen.