Komórki T wyrażające w pełni ludzkie anty-CD19 i anty-CD20 chimeryczne receptory antygenowe do leczenia nowotworów złośliwych z komórek B i chłoniaka Hodgkina

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

KRYTERIA ZŁOŚLIWOŚCI:

Uwaga: Po zatwierdzeniu poprawki A żaden pacjent z chłoniakiem Hodgkina nie może zostać włączony do badania, dopóki co najmniej 6 pacjentów z nowotworami B-komórkowymi nie zostanie poddanych leczeniu bez wystąpienia zespołu Guillain-Bare

• Pacjenci muszą mieć dowolnego chłoniaka z komórek B lub przewlekłą białaczkę limfatyczną (PBL)/chłoniaka z małych limfocytów (SLL), chłoniaka szarej strefy, chłoniaka Hodgkina z przewagą limfocytów guzkowych lub klasycznego chłoniaka Hodgkina z dowolnym skupiskiem różnicowania 19 (CD19) lub klaster ekspresji różnicowania 20 (CD20) na komórkach Reeda-Sternberga. Chłoniaki niższego stopnia lub CLL przekształcone w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) potencjalnie kwalifikują się, podobnie jak pierwotny chłoniak z komórek B śródpiersia i wszystkie inne podtypy DLBCL. Potencjalnie kwalifikuje się chłoniak Burkitta i chłoniak z komórek płaszcza.
• Wyłącznie w przypadku klasycznego chłoniaka Hodgkina, biopsja pobrana w dowolnym czasie z dowolnej instytucji, która wykazuje jakąkolwiek ekspresję CD19 lub CD20 w komórkach Reeda-Sternberga, jest wystarczająca do zakwalifikowania. Ekspresja CD19 lub CD20 na komórkach Reeda-Sternberga, która jest słaba lub występuje tylko w niektórych komórkach Reeda-Sternberga metodą immunohistochemiczną, jest zgodna z kwalifikacją protokołu.
• W przypadku wszystkich typów chłoniaków, z wyjątkiem klasycznego chłoniaka Hodgkina, ekspresja CD19 lub CD20 musi być jednolita. Jednolita ekspresja CD19 lub CD20 jest zdefiniowana jako brak oczywistej populacji chłoniaka pozbawionej ekspresji antygenu. Ekspresję antygenu można ocenić za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej.
• Tylko wtedy, gdy dostępny jest niewystarczający materiał biopsyjny, aby umożliwić ocenę ekspresji CD19 i CD20 w Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH), można zastosować barwienie CD19 i/lub CD20 wykonane w innej instytucji
• Pacjenci z DLBCL musieli wcześniej otrzymać co najmniej dwa schematy zawierające chemioterapię, z których co najmniej jeden musiał zawierać doksorubicynę i przeciwciało monoklonalne. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym muszą otrzymać wcześniej co najmniej 2 schematy, w tym co najmniej 1 schemat z chemioterapią. Wszyscy pozostali pacjenci z chłoniakiem z komórek B i białaczką muszą mieć wcześniej co najmniej 1 schemat obejmujący chemioterapię. Wszyscy pacjenci z CLL lub chłoniakiem z małych limfocytów muszą być wcześniej leczeni ibrutynibem lub innym inhibitorem transdukcji sygnału i wenetoklaksem.

• Pacjenci z chłoniakiem Hodgkina muszą mieć:

  • miał co najmniej 3 wcześniejsze linie terapii.
  • miał co najmniej 1 wcześniejszy schemat zawierający chemioterapię cytotoksyczną.
  • miał wcześniejszą ekspozycję na brentuksymab vedotin.
  • przeszedł autologiczny przeszczep komórek macierzystych lub nie kwalifikował się do przeszczepu lub odmówił przeszczepu autologicznego
• Kwalifikowalność zostanie rozszerzona o klasycznego chłoniaka Hodgkina CD19 i CD20-ujemnego, jeśli dowolnych 2 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina i ekspresją CD19 / CD20 na komórkach Reeda-Sternberga (RS) będzie miało czas trwania odpowiedzi 6 miesięcy lub dłużej (odpowiedzi mogą być odpowiedziami częściowymi ( PR) lub pełnych odpowiedzi (CR) lub CR wynoszącej 3 miesiące lub dłużej.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną złośliwość zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów.
• Masy chłoniaka lub białaczki, które można zmierzyć (minimum 1,5 cm w największej średnicy) za pomocą tomografii komputerowej (CT) są wymagane do wszystkich rozpoznań z wyjątkiem PBL. Wszystkie obciążniki muszą być mniejsze lub równe 10,0 cm w największej średnicy.
• Aby masa chłoniaka została uznana za mierzalną złośliwość, musi wykazywać nieprawidłowo zwiększoną aktywność metaboliczną ocenianą za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET). Masy CLL nie muszą wykazywać zwiększonej aktywności w badaniu pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).
• W przypadku PBL i chłoniaka z zajęciem wyłącznie szpiku kostnego masa nie jest konieczna, ale jeśli masa nie jest obecna, nowotwór szpiku kostnego musi być wykrywalny za pomocą cytometrii przepływowej w chłoniaku i PBL. Należy pamiętać, że komórki białaczkowe muszą stanowić 1% lub mniej limfocytów krwi obwodowej u pacjentów z PBL, aby ci pacjenci zostali zakwalifikowani.

INNE KRYTERIA WŁĄCZENIA:

• Większy lub równy 18 lat.
• Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Nasycenie powietrza w pomieszczeniu 92% lub więcej
• Pacjenci obojga płci muszą być chętni do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po otrzymaniu protokołu leczenia.
• Pacjent z ujemnym wynikiem testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) krwi na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B może zostać włączony do badania. Jeśli badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) nie jest dostępne, do badania mogą zostać włączeni pacjenci z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemnymi przeciwciałami rdzeniowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.
• Aby się zakwalifikować, pacjenci muszą zostać przebadani na obecność antygenu zapalenia wątroby typu C metodą PCR i mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Tylko wtedy, gdy testy PCR przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C nie są dostępne w odpowiednim czasie, pacjenci z ujemnym wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania.
• Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/mm^3 bez wspomagania filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu.
• Liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/mm^3 bez wsparcia transfuzji
• Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.
• Tylko w przypadku PBL mniej lub równo 1% komórek nowotworowych w limfocytach krwi obwodowej należy udokumentować za pomocą cytometrii przepływowej krwi w ciągu 2 tygodni od włączenia do protokołu.
• Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy jest mniejsze lub równe 3-krotności górnej granicy normy, chyba że wykazano zajęcie wątroby przez nowotwór.
• Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 mg/dl.
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl.
• Prawidłowa frakcja wyrzutowa serca (większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym) i brak istotnych hemodynamicznie wysięków osierdziowych, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.
• Pacjentom nie wolno przyjmować kortykosteroidów, w tym prednizonu, deksametazonu ani żadnych innych kortykosteroidów przez 14 dni przed aferezą i infuzją limfocytów T z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR). Pacjentom nie wolno również przyjmować kortykosteroidów w dawkach większych niż 5 mg/dobę prednizonu lub ich odpowiedników w żadnym momencie po infuzji komórek T CAR.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody.

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni zgodnie z protokołami genetycznie zmodyfikowanych komórek T w badaniu klinicznym w National Cancer Institute (NCI) lub otrzymywali limfocyty T zmodyfikowane mysim wirusem komórek macierzystych splice-gag (MSGV) lub mysią komórką macierzystą wirusowe wektory gamma-retrowirusowe splice-gag 1 (MSGV1) w dowolnej instytucji potencjalnie kwalifikują się pod następującymi warunkami:

  • Upłynęły co najmniej 3 miesiące od ostatniej terapii genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T, którą otrzymał pacjent, i nie ma dowodów na obecność retrowirusów kompetentnych pod względem replikacji (dowód musi być dostarczony przez głównego badacza poprzedniego protokołu) ani przetrwałych genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T są albo niewykrywalne we krwi pacjenta, albo wykrywalne na poziomie niższym lub równym 0,2% limfocytów T krwi, co zmierzono za pomocą cytometrii przepływowej z użyciem przeciwciała Kip-1 w laboratorium cytometrii przepływowej NCI Laboratory of Pathology (Maryalice Stetler-Stevenson's laboratorium).

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci wymagający pilnej terapii z powodu masy guza lub ucisku na rdzeń kręgowy.
• Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnych przeciwciał anty-CD20 ani anty-CD19 w ciągu ostatnich 30 dni przed infuzją komórek T CAR.
• Jakakolwiek historia otrzymywania inhibitorów zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1) lub ligandu zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L1)
• Pacjenci z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) są wykluczeni, ponieważ HIV powoduje skomplikowany niedobór odporności, a badane leczenie może stwarzać większe ryzyko dla tych pacjentów.
• Pacjenci z drugim nowotworem złośliwym oprócz nowotworu z komórek B nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia (w tym terapii podtrzymującej) w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Istnieją dwa wyjątki od tego kryterium: pomyślnie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.

Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badana terapia może spowodować uszkodzenie płodu. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanym lekiem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.

• Czynne niekontrolowane zakażenia ogólnoustrojowe (określane jako zakażenia powodujące gorączkę i zakażenia wymagające dożylnego podania antybiotyków, jeśli antybiotyki dożylne były podawane krócej niż 72 godziny), czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, hormonalnego, nerek, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub układu odpornościowego, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w wywiadzie, czynne zaburzenia rytmu serca (aktywne migotanie przedsionków jest niedozwolone, dopuszczalne jest ustąpienie migotania przedsionków niewymagające bieżącego leczenia (antykoagulanty zalicza się do aktualnego leczenia)), czynna obturacyjna lub restrykcyjna choroby płuc, czynne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów.
• Hospitalizacja w ciągu 7 dni poprzedzających rejestrację.
• Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Leczenie chłoniaka ogólnoustrojowego dowolnego typu oraz steroidoterapia kortykosteroidami w dowolnej dawce większej niż 5 mg/dobę lub większej prednizonu lub jego odpowiednika jest niedozwolona na 14 dni przed wymaganą leukaferezą lub rozpoczęciem schematu chemioterapii kondycjonującej. Dozwolone są kremy kortykosteroidowe, maści i krople do oczu.
• Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
• Pacjenci poddawani ogólnoustrojowej terapii przeciwzakrzepowej z wyjątkiem aspiryny.
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub nowotwór płynu mózgowo-rdzeniowego. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu zostaną wykluczeni z tego badania klinicznego z powodu złego rokowania i często rozwijających się u nich postępujących dysfunkcji neurologicznych, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Wszelkie obecne zaburzenia neurologiczne z wyjątkiem migrenowych bólów głowy.