Células T que expressam receptores de antígenos quiméricos anti-CD19 e anti-CD20 totalmente humanos para o tratamento de malignidades de células B e linfoma de Hodgkin

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

CRITÉRIOS DE MALIGNIDADE:

Nota: A partir da aprovação da Emenda A, nenhum paciente com linfoma de Hodgkin pode ser inscrito até que pelo menos 6 pacientes com malignidades de células B sejam tratados sem incidência de síndrome de Guillain-Bare

• Os pacientes devem ter qualquer linfoma de células B ou leucemia linfocítica crônica (LLC)/linfoma linfocítico pequeno (LLS), linfoma de zona cinzenta, linfoma de Hodgkin predominantemente linfocítico nodular ou linfoma de Hodgkin clássico com qualquer cluster de diferenciação 19 (CD19) ou aglomerado de expressão de diferenciação 20 (CD20) em células de Reed-Sternberg. Linfomas de baixo grau ou LLC transformada em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) são potencialmente elegíveis, assim como o linfoma mediastinal primário de células B e todos os outros subtipos de DLBCL. Burkitt e linfoma de células do manto são potencialmente elegíveis.
• Apenas para o linfoma de Hodgkin clássico, uma biópsia de qualquer momento de qualquer instituição que mostre qualquer expressão de CD19 ou CD20 nas células de Reed-Sternberg é adequada para elegibilidade. A expressão de CD19 ou CD20 nas células Reed-Sternberg que é fraca ou presente apenas em algumas células Reed-Sternberg por imuno-histoquímica é compatível com a elegibilidade do protocolo.
• Para todos os tipos de linfoma, exceto para linfoma de Hodgkin clássico, a expressão de CD19 ou CD20 deve ser uniforme. A expressão uniforme de CD19 ou CD20 é definida como nenhuma população de linfoma óbvia sem expressão de antígeno está presente. A expressão do antígeno pode ser avaliada por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo.
• Somente quando houver material de biópsia insuficiente para permitir a avaliação da expressão de CD19 e CD20 no National Institutes of Health (NIH), a coloração de CD19 e/ou CD20 realizada em outra instituição pode ser usada
• Os pacientes com DLBCL devem ter recebido pelo menos dois regimes anteriores contendo quimioterapia, pelo menos um dos quais deve conter doxorrubicina e um anticorpo monoclonal. Pacientes com linfoma folicular devem ter recebido pelo menos 2 regimes anteriores, incluindo pelo menos 1 regime com quimioterapia. Todos os outros pacientes com linfoma de células B e leucemia devem ter feito pelo menos 1 regime anterior contendo quimioterapia. Todos os pacientes com LLC ou linfoma linfocítico pequeno devem ter feito tratamento prévio com ibrutinibe ou outro inibidor da transdução de sinal e venetoclax.

• Os pacientes com linfoma de Hodgkin devem ter:

  • tinha pelo menos 3 linhas anteriores de terapia.
  • tinha pelo menos 1 regime anterior contendo quimioterapia citotóxica.
  • tiveram exposição prévia a brentuximabe vedotina.
  • foram submetidos a transplante autólogo de células-tronco ou foram inelegíveis para transplante ou recusaram transplante autólogo
• A elegibilidade será expandida para incluir linfoma de Hodgkin clássico CD19 e CD20 negativo se quaisquer 2 pacientes com linfoma de Hodgkin clássico e expressão de CD19/CD20 em células Reed-Sternberg (RS) tiverem durações de resposta de 6 meses ou mais (as respostas podem ser respostas parciais ( PRs) ou respostas completas (CRs) ou um CR de 3 meses ou mais.
• Todos os pacientes devem ter malignidade mensurável, conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.
• Massas de linfoma ou leucemia mensuráveis ​​(mínimo de 1,5 cm no maior diâmetro) por tomografia computadorizada (TC) são necessárias para todos os diagnósticos, exceto CLL. Todas as massas devem ser menores ou iguais a 10,0 cm no maior diâmetro.
• Para que uma massa de linfoma seja considerada uma malignidade mensurável, ela deve ter atividade metabólica aumentada anormalmente quando avaliada por tomografia por emissão de pósitrons (PET). As massas de LLC não precisam ter atividade aumentada na tomografia por emissão de pósitrons (PET).
• Para LLC e linfoma com envolvimento apenas da medula óssea, nenhuma massa é necessária, mas se uma massa não estiver presente, a malignidade da medula óssea deve ser detectada por citometria de fluxo no linfoma e na LLC. Observe que as células de leucemia devem representar 1% ou menos dos linfócitos do sangue periférico em pacientes com LLC para que esses pacientes sejam elegíveis.

OUTROS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

• Maior ou igual a 18 anos.
• Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Saturação de oxigênio no ar ambiente de 92% ou mais
• Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por quatro meses após receber o protocolo de tratamento.
• Um paciente com teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo para hepatite B pode ser inscrito. Se o teste de DNA (PCR) da hepatite B não estiver disponível, os pacientes com antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo nuclear de hepatite B negativo podem ser inscritos.
• Os pacientes devem ser testados quanto à presença do antígeno da hepatite C por PCR e ser negativos para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) para serem elegíveis. Somente se o teste de PCR para Hepatite C não estiver disponível em tempo hábil, os pacientes que são negativos para anticorpos contra Hepatite C podem ser inscritos.
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento.
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 50.000/mm^3 sem suporte transfusional
• Hemoglobina superior a 8,0 g/dl.
• Apenas para CLL, menos ou igual a 1% de células malignas nos linfócitos do sangue periférico devem ser documentados por citometria de fluxo de sangue dentro de 2 semanas da inscrição no protocolo.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas menores ou iguais a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que seja demonstrado envolvimento hepático por malignidade.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dl.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dl.
• Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 50% por ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado por ecocardiograma dentro de 4 semanas após o início do tratamento.
• Os pacientes não devem tomar corticosteróides, incluindo prednisona, dexametasona ou qualquer outro corticosteróide por 14 dias antes da aférese e infusão de células T de receptores quiméricos de antígenos (CAR). Os pacientes também não devem tomar corticosteroides em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona ou equivalente em nenhum momento após a infusão de células CAR T.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado por escrito.

• Pacientes que foram previamente tratados em protocolos de células T geneticamente modificadas em um ensaio clínico no National Cancer Institute (NCI) ou receberam células T modificadas com o splice-gag baseado em vírus de células-tronco murinas (MSGV) ou células-tronco murinas Os vetores gama-retrovirais baseados em vírus splice-gag 1 (MSGV1) em qualquer instituição são potencialmente elegíveis sob estas condições:

  • Pelo menos 3 meses se passaram desde a última terapia com células T geneticamente modificadas que o paciente recebeu, e não há evidência de retrovírus competentes para replicação (evidência deve ser fornecida pelo protocolo anterior do Investigador Principal) e células T geneticamente modificadas persistentes não são detectáveis ​​no sangue do paciente ou detectáveis ​​em níveis menores ou iguais a 0,2% das células T sanguíneas, conforme medido por citometria de fluxo usando o anticorpo Kip-1 no laboratório de citometria de fluxo do NCI Laboratory of Pathology (Maryalice Stetler-Stevenson's laboratório).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Os pacientes não devem ter recebido nenhum produto de anticorpo anti-CD20 ou anti-CD19 nos últimos 30 dias antes da infusão de células CAR T.
• Qualquer história de receber inibidores de morte programada 1 (PD-1) ou ligante de morte programada 1 (PD-L1)
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos porque o HIV causa deficiência imunológica complicada e o tratamento do estudo pode representar mais riscos para esses pacientes.
• Pacientes com segunda malignidade além da malignidade de células B não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento (incluindo terapia de manutenção) nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. Existem duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular da pele.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê.

As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a terapia do estudo pode causar dano fetal. Como há risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com a terapia do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo.

• Infecções sistêmicas ativas não controladas (definidas como infecções que causam febre e infecções que requerem antibióticos intravenosos quando antibióticos intravenosos foram administrados por menos de 72 horas), distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças médicas importantes não controladas dos sistemas cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou sistema imunológico, história de infarto do miocárdio, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, arritmias cardíacas ativas (fibrilação atrial ativa não é permitida, fibrilação atrial resolvida que não requer tratamento atual é permitida (anticoagulantes contam como tratamento atual)), obstrução ativa ou restritiva doença pulmonar, doenças autoimunes ativas, como artrite reumatóide.
• Hospitalização nos 7 dias anteriores à inscrição.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Tratamento de linfoma sistêmico de qualquer tipo e terapia com corticosteróide de qualquer dose maior que 5 mg/dia ou mais de prednisona ou equivalente não é permitido dentro de 14 dias antes da leucaférese necessária ou do início do regime de quimioterapia condicionante. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Pacientes em terapia anticoagulante sistêmica, exceto aspirina.
• Metástases ativas do sistema nervoso central ou malignidade do líquido cefalorraquidiano. Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos.
• Quaisquer distúrbios neurológicos atuais, exceto enxaquecas.