Teljesen humán anti-CD19 és anti-CD20 kiméra antigénreceptorokat expresszáló T-sejtek a B-sejtes rosszindulatú daganatok és a Hodgkin-limfóma kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

ROSSZANTARTÁSI KRITÉRIUMOK:

Megjegyzés: Az A módosítás jóváhagyása óta Hodgkin limfómában szenvedő betegek nem vonhatók be addig, amíg legalább 6 B-sejtes rosszindulatú daganatos beteget nem kezelnek Guillain-Bare-szindróma előfordulása nélkül.

• A betegeknek bármilyen B-sejtes limfómában vagy krónikus limfocitás leukémiában (CLL)/kis limfocitás limfómában (SLL), szürke zónás limfómában, göbös limfocita-domináns Hodgkin limfómában vagy klasszikus Hodgkin limfómában kell szenvedniük, bármely 19-es differenciálódási csoporttal (CD19) vagy cluster of differenciation 20 (CD20) expressziója Reed-Sternberg sejteken. Az alacsonyabb fokú limfómák vagy a diffúz nagy B-sejtes limfómává (DLBCL) transzformált CLL potenciálisan alkalmasak, csakúgy, mint az elsődleges mediastinalis B-sejtes limfóma és a DLBCL összes többi altípusa. A Burkitt és a köpenysejtes limfóma potenciálisan alkalmas.
• Csak a klasszikus Hodgkin-limfóma esetén bármely intézményből származó biopszia, amely bármilyen CD19 vagy CD20 expressziót mutat Reed-Sternberg sejteken, elegendő a jogosultsághoz. A CD19 vagy CD20 expressziója a Reed-Sternberg sejteken, amely immunhisztokémia alapján gyenge vagy csak néhány Reed-Sternberg sejten van jelen, kompatibilis a protokoll alkalmasságával.
• A klasszikus Hodgkin limfóma kivételével minden limfóma esetében a CD19 vagy CD20 expressziójának egységesnek kell lennie. Az egységes CD19 vagy CD20 expressziót úgy határozzuk meg, hogy nincs jelen nyilvánvaló limfóma populáció, amelyből hiányzik az antigén expressziója. Az antigén expressziót immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával lehet értékelni.
• Csak ha nem áll rendelkezésre elegendő biopsziás anyag a CD19 és CD20 expressziós értékeléséhez az Országos Egészségügyi Intézetben (NIH), akkor más intézményben végzett CD19 és/vagy CD20 festés használható.
• A DLBCL-ben szenvedő betegeknek legalább két korábbi kemoterápiát tartalmazó kezelésben kell részesülniük, amelyek közül legalább az egyiknek doxorubicint és monoklonális antitestet kell tartalmaznia. A follikuláris limfómában szenvedő betegeknek legalább 2 előzetes kezelésben kell részesülniük, beleértve legalább egy kemoterápiás kezelést. Minden más B-sejtes limfómás és leukémiás betegnek legalább 1 korábbi kemoterápiát tartalmazó kezelésen kell részesülnie. Minden CLL-ben vagy kis lymphocytás limfómában szenvedő betegnek előzetesen ibrutinibbel vagy más jelátvitel-gátlóval és venetoclax-szal kell kezelnie.

• A Hodgkin limfómás betegeknek rendelkezniük kell:

  • legalább 3 korábbi terápiás vonalon volt.
  • legalább 1 korábban citotoxikus kemoterápiát tartalmazó kezelésben részesült.
  • korábban brentuximab-vedotin kezelésben részesült.
  • autológ őssejt-transzplantáción esett át, vagy a transzplantációra nem volt alkalmas, vagy elutasította az autológ transzplantációt
• A jogosultság kiterjesztésre kerül CD19- és CD20-negatív klasszikus Hodgkin-limfómára, ha bármely 2, klasszikus Hodgkin-limfómában szenvedő és Reed-Sternberg (RS)-sejteken CD19/CD20-expresszióban szenvedő betegnél a válasz időtartama 6 hónap vagy annál hosszabb (a válaszok lehetnek részleges válaszok is) PR-ek) vagy teljes válaszok (CR-ek), vagy 3 hónapos vagy hosszabb CR-ek.
• Minden betegnek mérhető rosszindulatú daganattal kell rendelkeznie az alábbi kritériumok legalább egyike szerint.
• Számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal mérhető limfóma vagy leukémia tömegek (legalább 1,5 cm a legnagyobb átmérőjű) minden diagnózishoz szükségesek, kivéve a CLL-t. Minden tömegnek legfeljebb 10,0 cm-nek kell lennie a legnagyobb átmérőben.
• Ahhoz, hogy a limfóma tömege mérhető rosszindulatú daganatnak számítson, abnormálisan megnövekedett metabolikus aktivitással kell rendelkeznie a pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálattal. A CLL-tömegeknek nem kell fokozott aktivitást mutatniuk a pozitronemissziós tomográfiás (PET) vizsgálat során.
• CLL és csak csontvelő érintettségű limfóma esetén nincs szükség tömegre, de ha nincs tömeg, akkor lymphomában és CLL-ben áramlási citometriával kimutathatónak kell lennie a csontvelő rosszindulatú daganatának. Vegye figyelembe, hogy a leukémia sejteknek a perifériás vér limfocitáinak legfeljebb 1%-át kell kitenniük a CLL-betegeknél ahhoz, hogy ezek a betegek alkalmasak legyenek.

EGYÉB BELÉPÉSI KRITÉRIUMOK:

• 18 éves vagy annál nagyobb életkor.
• Képes megérteni és aláírni a tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítőképességi státusza 0-1
• A helyiség levegőjének oxigéntelítettsége 92% vagy nagyobb
• Mindkét nemhez tartozó betegeknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való felvételüktől kezdve, és a protokoll szerinti kezelést követő négy hónapig.
• A hepatitis B dezoxiribonukleinsav (DNS) tesztre negatív vérpolimeráz láncreakciós (PCR) teszttel rendelkező beteg bevonható. Ha nem áll rendelkezésre hepatitis B DNS-teszt (PCR), negatív hepatitis B felszíni antigénnel és negatív hepatitis B magantitesttel rendelkező betegek bevonhatók.
• Ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a betegekre, meg kell vizsgálni a hepatitis C antigén jelenlétét PCR-rel, és hepatitis C vírus (HCV) ribonukleinsav (RNS) negatívnak kell lenniük. Csak ha a hepatitis C PCR-vizsgálat nem áll rendelkezésre időben, a Hepatitis C antitest-negatív betegek bevonhatók.
• 1000/mm^3 vagy annál nagyobb abszolút neutrofilszám filgrasztim vagy más növekedési faktorok támogatása nélkül.
• A vérlemezkeszám 50 000/mm^3 vagy annál nagyobb transzfúziós támogatás nélkül
• Hemoglobin több mint 8,0 g/dl.
• Csak CLL esetén a perifériás vér limfocitáiban legfeljebb 1%-os rosszindulatú sejteket kell dokumentálni a vér áramlási citometriájával a protokoll felvételét követő 2 héten belül.
• A szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) az intézményi normálérték felső határának háromszorosa vagy egyenlő, kivéve, ha kimutatható a máj rosszindulatú daganatos érintettsége.
• A szérum kreatininszintje legfeljebb 1,5 mg/dl.
• Összes bilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 2,0 mg/dl.
• Normál szívejekciós frakció (50%-nál nagyobb vagy egyenlő echokardiográfiával), és nincs bizonyíték hemodinamikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülemre, amelyet echocardiogram alapján határoztak meg a kezelés megkezdését követő 4 héten belül.
• A betegek nem szedhetnek kortikoszteroidokat, beleértve a prednizont, dexametazont vagy bármely más kortikoszteroidot az aferézis és a kiméra antigénreceptorok (CAR) T-sejt-infúziója előtt 14 napig. A betegek a CAR T-sejt-infúziót követően sem szedhetnek napi 5 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidokat.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni.

• Olyan betegek, akiket korábban genetikailag módosított T-sejtekkel kezeltek a National Cancer Institute (NCI) klinikai vizsgálata során, vagy egér őssejtvírus-alapú splice-gag-gel (MSGV) vagy egér őssejttel módosított T-sejteket kaptak. A vírus alapú splice-gag 1 (MSGV1) gamma-retrovirális vektorok bármely intézményben potenciálisan támogathatók az alábbi feltételek mellett:

  • Legalább 3 hónap telt el a páciens utolsó, genetikailag módosított T-sejt-terápiája óta, és nincs bizonyíték replikáció-kompetens retrovírusokra (bizonyítékot kell szolgáltatni az előzetes vizsgálati vezetőtől), és perzisztáló genetikailag módosított T-sejtekre. vagy nem mutathatók ki a beteg vérében, vagy a vér T-sejtjeinek 0,2%-ánál kisebb vagy azzal egyenlő szinten kimutathatók, áramlási citometriával mérve, a Kip-1 antitesttel az NCI Patológiai Laboratóriumának áramlási citometriai laborjában (Maryalice Stetler-Stevenson). labor).

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik sürgős kezelést igényelnek a tumor tömeghatása vagy a gerincvelő-kompresszió miatt.
• A betegek nem kaptak semmilyen anti-CD20 vagy anti-CD19 antitestet a CAR T-sejt-infúziót megelőző elmúlt 30 napban.
• Bármilyen anamnézisben kapott programozott halál 1 (PD-1) vagy programozott halál ligand 1 (PD-L1) inhibitort
• Aktív hemolitikus anémiában szenvedő betegek.
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem tartoznak ide, mivel a HIV bonyolult immunhiányt okoz, és a vizsgálati kezelés nagyobb kockázatot jelenthet ezekre a betegekre.
• Azok a betegek, akiknek a B-sejtes rosszindulatú daganata mellett második rosszindulatú daganatuk is van, nem jogosultak, ha a második rosszindulatú daganat kezelést (beleértve a fenntartó terápiát is) az elmúlt 3 évben igényelt, vagy nincs teljes remisszióban. Ez alól a kritérium alól két kivétel van: sikeresen kezelt, nem metasztatikus bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma.
• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak a preparatív kemoterápia magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt.

A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgálati terápia magzati károsodást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata az anya vizsgálati terápiával történő kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vizsgálati gyógyszerekkel kezelik.

• Aktív, kontrollálatlan szisztémás fertőzések (definíció szerint lázat okozó fertőzések és olyan fertőzések, amelyek intravénás antibiotikumot igényelnek, ha az intravénás antibiotikumot 72 óránál rövidebb ideig alkalmazzák), aktív véralvadási zavarok vagy egyéb súlyos, kontrollálatlan szív- és érrendszeri, légzőszervi, endokrin, vese-, gyomor-bélrendszeri, húgyúti betegségek vagy immunrendszer, szívinfarktus anamnézisében, kamrai tachycardia vagy kamrai fibrilláció, aktív szívritmuszavarok (aktív pitvarfibrilláció nem megengedett, megoldott pitvarfibrilláció, amely nem igényel aktuális kezelést (az antikoagulánsok aktuális kezelésnek számítanak)), aktív obstruktív vagy restriktív tüdőbetegség, aktív autoimmun betegségek, mint például a reumás ízületi gyulladás.
• Kórházi ellátás a beiratkozást megelőző 7 napon belül.
• Az elsődleges immunhiány bármely formája (például súlyos kombinált immunhiányos betegség).
• Korábbi allogén őssejt-transzplantáció
• Bármilyen típusú szisztémás limfóma kezelése és 5 mg/nap-nál nagyobb vagy nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid szteroid terápia nem megengedett a szükséges leukaferézis vagy a kondicionáló kemoterápiás kezelés megkezdése előtt 14 napon belül. Kortikoszteroid krémek, kenőcsök és szemcseppek megengedettek.
• Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
• Szisztémás antikoaguláns kezelésben részesülő betegek, kivéve az aszpirint.
• Aktív központi idegrendszeri áttétek vagy cerebrospinális folyadék rosszindulatú daganata. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Bármilyen jelenlegi neurológiai rendellenesség, kivéve a migrénes fejfájást.