T-celler, der udtrykker fuldt humane anti-CD19 og anti-CD20 kimære antigenreceptorer til behandling af B-celle maligniteter og Hodgkin-lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Malignitetskriterier:

Bemærk: Efter godkendelse af ændringsforslag A kan ingen patienter med Hodgkin lymfom indskrives, før mindst 6 patienter med B-celle maligniteter er behandlet uden forekomst af Guillain-Bare syndrom

• Patienter skal have ethvert B-cellelymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfatisk lymfom (SLL), gråzonelymfom, nodulært lymfocytdominerende Hodgkin-lymfom eller klassisk Hodgkin-lymfom med en hvilken som helst klynge af differentiering 19 (CD19) cluster of differentiation 20 (CD20) ekspression på Reed-Sternberg celler. Lavere grad af lymfomer eller CLL transformeret til diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) er potentielt kvalificerede, ligesom primært mediastinalt B-celle lymfom og alle andre undertyper af DLBCL. Burkitt og mantelcellelymfom er potentielt kvalificerede.
• Kun for klassisk Hodgkin-lymfom er en biopsi fra ethvert tidspunkt fra enhver institution, der viser CD19- eller CD20-ekspression på Reed-Sternberg-celler, tilstrækkelig til at være berettiget. CD19- eller CD20-ekspression på Reed-Sternberg-cellerne, som er svag eller kun til stede på nogle Reed-Sternberg-celler ved immunhistokemi, er kompatibel med protokolberettigelse.
• For alle lymfomtyper undtagen klassisk Hodgkin-lymfom skal enten CD19- eller CD20-ekspression være ensartet. Ensartet CD19- eller CD20-ekspression er defineret som ingen tydelig lymfompopulation, der mangler antigenekspression. Antigenekspression kan vurderes ved enten immunhistokemi eller flowcytometri.
• Kun når utilstrækkeligt biopsimateriale er tilgængeligt til at tillade CD19- og CD20-ekspressionsvurdering ved National Institutes of Health (NIH), kan CD19- og/eller CD20-farvning udført på en anden institution anvendes
• DLBCL-patienter skal have modtaget mindst to tidligere kemoterapi-holdige regimer, hvoraf mindst den ene skal have indeholdt doxorubicin og et monoklonalt antistof. Follikulært lymfompatienter skal have modtaget mindst 2 tidligere regimer inklusive mindst 1 regime med kemoterapi. Alle andre B-celle lymfom- og leukæmipatienter skal have haft mindst 1 tidligere kemoterapiholdig kur. Alle patienter med CLL eller lille lymfocytisk lymfom skal have været i tidligere behandling med ibrutinib eller en anden signaltransduktionshæmmer og venetoclax.

• Hodgkin lymfom patienter skal have:

  • havde mindst 3 tidligere behandlingslinjer.
  • havde mindst 1 tidligere cytotoksisk kemoterapi-holdigt regime.
  • havde tidligere eksponering for brentuximab vedotin.
  • havde gennemgået autolog stamcelletransplantation eller været transplanteret uegnet eller nægtet autolog transplantation
• Berettigelsen vil blive udvidet til at omfatte CD19 og CD20-negativt klassisk Hodgkin lymfom, hvis 2 patienter med klassisk Hodgkin lymfom og CD19/CD20 ekspression på Reed-Sternberg (RS) celler har varigheder af respons 6 måneder eller mere (responser kan være delvise responser ( PR'er) eller komplette svar (CR'er) eller en CR på 3 måneder eller mere.
• Alle patienter skal have målbar malignitet som defineret af mindst et af nedenstående kriterier.
• Lymfom- eller leukæmimasser, der er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved computertomografi (CT) scanning er påkrævet for alle diagnoser undtagen CLL. Alle masser skal være mindre end eller lig med 10,0 cm i den største diameter.
• For at en lymfommasse skal tælle som målbar malignitet, skal den have unormalt øget metabolisk aktivitet, når den vurderes ved positron emission tomografi (PET) scanning. CLL-masser behøver ikke at have øget aktivitet på positron emission tomografi (PET) scanning.
• For CLL og lymfom med kun knoglemarvsinvolvering er ingen masse nødvendig, men hvis en masse ikke er til stede, skal knoglemarvsmalignitet kunne påvises ved flowcytometri i lymfom og CLL. Bemærk, at leukæmiceller skal udgøre 1 % eller mindre af perifere blodlymfocytter hos CLL-patienter, for at disse patienter er kvalificerede.

ANDRE INKLUSIONSKRITERIER:

• Over eller lig med 18 år.
• Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Rumluftens iltmætning på 92 % eller mere
• Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget protokolbehandlingen.
• En patient med en negativ blodpolymerasekædereaktion (PCR) test for hepatitis B deoxyribonukleinsyre (DNA) test kan tilmeldes. Hvis hepatitis B-DNA (PCR)-testning ikke er tilgængelig, kan patienter med et negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-kerneantistof tilmeldes.
• Patienter skal testes for tilstedeværelsen af ​​hepatitis C-antigen ved PCR og være hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negative for at være berettiget. Kun hvis hepatitis C PCR-testning ikke er tilgængelig rettidigt, kan patienter, der er hepatitis C antistof-negative, tilmeldes.
• Absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer.
• Blodpladetal større end eller lig med 50.000/mm^3 uden transfusionsstøtte
• Hæmoglobin større end 8,0 g/dl.
• Kun for CLL skal mindre end eller lig med 1 % maligne celler i de perifere blodlymfocytter dokumenteres ved flowcytometri af blod inden for 2 uger efter protokolregistrering.
• Serumalaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) mindre eller lig med 3 gange den øvre grænse for den institutionelle normal, medmindre leverinvolvering af malignitet er påvist.
• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 mg/dl.
• Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl.
• Normal hjerteejektionsfraktion (større end eller lig med 50 % ved ekkokardiografi) og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 4 uger efter behandlingsstart.
• Patienter må ikke tage kortikosteroider inklusive prednison, dexamethason eller andre kortikosteroider i 14 dage før aferese og kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celle-infusion. Patienter må heller ikke tage kortikosteroider i doser højere end 5 mg/dag af prednison eller tilsvarende på noget tidspunkt efter CAR T-celleinfusionen.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

• Patienter, der enten tidligere er blevet behandlet efter protokoller for genetisk modificerede T-celler i et klinisk forsøg ved National Cancer Institute (NCI) eller har modtaget T-celler modificeret med den murine stamcellevirus-baserede splejsning-gag (MSGV) eller murine stamceller virus-baserede splice-gag 1 (MSGV1) gamma-retrovirale vektorer på enhver institution er potentielt kvalificerede under disse betingelser:

  • Der er gået mindst 3 måneder siden den sidste genetisk modificerede T-cellebehandling, som patienten modtog, og der er ingen tegn på replikationskompetente retrovira (beviser skal fremlægges fra forudgående protokol Principal Investigator) og vedvarende genetisk modificerede T-celler er enten ikke påviselige i patientens blod eller påviselige ved niveauer mindre end eller lig med 0,2 % af blodets T-celler målt ved flowcytometri ved hjælp af Kip-1 antistoffet i flowcytometrilaboratoriet i NCI Laboratory of Pathology (Maryalice Stetler-Stevensons laboratorium).

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Patienter må ikke have modtaget anti-CD20 eller anti-CD19 antistofprodukter inden for de seneste 30 dage før CAR T-celle infusion.
• Enhver historie med at have modtaget programmeret død 1 (PD-1) eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) hæmmere
• Patienter, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter er udelukket, fordi HIV forårsager kompliceret immundefekt, og undersøgelsesbehandling kan udgøre flere risici for disse patienter.
• Patienter med anden malignitet ud over deres B-celle malignitet er ikke kvalificerede, hvis den anden malignitet har krævet behandling (inklusive vedligeholdelsesbehandling) inden for de seneste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Der er to undtagelser fra dette kriterium: vellykket behandlet ikke-metastatisk basalcelle- eller pladecellehudcarcinom.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den præparative kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.

Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi studieterapi kan forårsage fosterskader. Da der er potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmedicin.

• Aktive ukontrollerede systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber og infektioner, der kræver intravenøs antibiotika, når intravenøs antibiotika er blevet administreret i mindre end 72 timer), aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i kardiovaskulære, luftveje, endokrine, renale, gastrointestinale, genitourinære sygdomme eller immunsystem, historie med myokardieinfarkt, anamnese med ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillering, aktive hjertearytmier (aktivt atrieflimren er ikke tilladt, løst atrieflimren, der ikke kræver aktuel behandling, er tilladt (antikoagulanter tæller som aktuel behandling)), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdomme, aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt.
• Indlæggelse inden for 7 dage før indskrivning.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Tidligere allogen stamcelletransplantation
• Systemisk lymfombehandling af enhver type og kortikosteroid-steroidbehandling af enhver dosis større end 5 mg/dag eller mere af prednison eller tilsvarende er ikke tilladt inden for 14 dage før den påkrævede leukaferese eller påbegyndelse af den konditionerende kemoterapi-kur. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Patienter i systemisk antikoagulantbehandling undtagen aspirin.
• Aktive metastaser i centralnervesystemet eller malignitet i cerebrospinalvæsken. Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Alle nuværende neurologiske lidelser undtagen migrænehovedpine.