Т-клетки, экспрессирующие полностью человеческие анти-CD19 и анти-CD20 химерные антигенные рецепторы для лечения В-клеточных злокачественных новообразований и лимфомы Ходжкина

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

КРИТЕРИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ:

Примечание. На момент утверждения поправки A ни один пациент с лимфомой Ходжкина не может быть включен в исследование до тех пор, пока по крайней мере 6 пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями не будут пролечены без возникновения синдрома Гийена-Бэра.

• Пациенты должны иметь любую В-клеточную лимфому или хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), лимфому серой зоны, узловую лимфому Ходжкина с преобладанием лимфоцитов или классическую лимфому Ходжкина с любым кластером дифференцировки 19 (CD19) или экспрессия кластера дифференцировки 20 (CD20) на клетках Рида-Штернберга. Лимфомы более низкой степени злокачественности или CLL, трансформированные в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), потенциально подходят, как и первичная медиастинальная B-клеточная лимфома и все другие подтипы DLBCL. Лимфома Беркитта и мантийноклеточная лимфома потенциально подходят.
• Только для классической лимфомы Ходжкина биопсия в любое время из любого учреждения, которая показывает любую экспрессию CD19 или CD20 на клетках Рида-Штернберга, достаточна для включения. Экспрессия CD19 или CD20 на клетках Рида-Штернберга, которая является слабой или присутствует только в некоторых клетках Рид-Штернберга по данным иммуногистохимии, соответствует требованиям протокола.
• Для всех типов лимфом, кроме классической лимфомы Ходжкина, экспрессия либо CD19, либо CD20 должна быть одинаковой. Равномерная экспрессия CD19 или CD20 определяется как отсутствие очевидной популяции лимфомы, лишенной экспрессии антигена. Экспрессию антигена можно оценить с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии.
• Только при наличии недостаточного количества биопсийного материала для оценки экспрессии CD19 и CD20 в Национальном институте здравоохранения (NIH) можно использовать окрашивание CD19 и/или CD20, выполненное в другом учреждении.
• Пациенты с ДВККЛ должны пройти по крайней мере две предшествующие химиотерапевтические схемы, по крайней мере одна из которых должна содержать доксорубицин и моноклональное антитело. Пациенты с фолликулярной лимфомой должны пройти по крайней мере 2 предшествующих режима, включая по крайней мере 1 режим с химиотерапией. Все остальные пациенты с В-клеточной лимфомой и лейкемией должны были пройти по крайней мере 1 предшествующую химиотерапию. Все пациенты с ХЛЛ или мелколимфоцитарной лимфомой должны были пройти предшествующее лечение ибрутинибом или другим ингибитором сигнальной трансдукции и венетоклаксом.

• Пациенты с лимфомой Ходжкина должны иметь:

  • имели по крайней мере 3 предшествующие линии терапии.
  • имели по крайней мере 1 предшествующий режим, содержащий цитотоксическую химиотерапию.
  • ранее применяли брентуксимаб ведотин.
  • перенесли аутологичную трансплантацию стволовых клеток или не имели права на трансплантацию или отказались от аутологичной трансплантации
• Право на участие будет расширено за счет включения CD19 и CD20-негативной классической лимфомы Ходжкина, если любые 2 пациента с классической лимфомой Ходжкина и экспрессией CD19/CD20 на клетках Рида-Штернберга (RS) имеют продолжительность ответа 6 месяцев или более (ответы могут быть частичными ответами (ответы могут быть частичными). PR) или полные ответы (CR) или CR 3 месяца или больше.
• Все пациенты должны иметь поддающееся измерению злокачественное новообразование, определяемое хотя бы одним из приведенных ниже критериев.
• Лимфомные или лейкозные образования, поддающиеся измерению (минимум 1,5 см в наибольшем диаметре) с помощью компьютерной томографии (КТ), необходимы для всех диагнозов, кроме ХЛЛ. Все массы должны быть меньше или равны 10,0 см в наибольшем диаметре.
• Чтобы образование лимфомы считалось измеримым злокачественным новообразованием, оно должно иметь аномально повышенную метаболическую активность при оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Образования ХЛЛ не обязательно должны иметь повышенную активность при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
• Для ХЛЛ и лимфомы с поражением только костного мозга образование не требуется, но если образования нет, злокачественное новообразование костного мозга должно быть обнаружено с помощью проточной цитометрии при лимфоме и ХЛЛ. Обратите внимание, что лейкозные клетки должны составлять 1% или менее лимфоцитов периферической крови у пациентов с ХЛЛ, чтобы эти пациенты соответствовали критериям.

ДРУГИЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Возраст больше или равен 18 годам.
• Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Насыщение воздуха кислородом в помещении 92% или выше
• Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения по протоколу.
• В исследование может быть включен пациент с отрицательным результатом теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) крови на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) гепатита В. Если тестирование ДНК гепатита В (ПЦР) недоступно, могут быть зачислены пациенты с отрицательным результатом поверхностного антигена гепатита В и отрицательным результатом сердцевинного антитела гепатита В.
• Пациенты должны пройти тестирование на наличие антигена гепатита С с помощью ПЦР и быть отрицательными по рибонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С (HCV), чтобы иметь право на участие. Только в том случае, если ПЦР-тестирование на гепатит С недоступно своевременно, могут быть зачислены пациенты с отрицательным результатом на антитела к гепатиту С.
• Абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мм^3 без поддержки филграстимом или другими факторами роста.
• Количество тромбоцитов больше или равно 50 000/мм^3 без трансфузионной поддержки
• Гемоглобин выше 8,0 г/дл.
• Только для ХЛЛ менее или равное 1% злокачественных клеток в лимфоцитах периферической крови должно быть задокументировано с помощью проточной цитометрии крови в течение 2 недель после включения в протокол.
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке меньше или равен 3-кратному превышению верхней границы установленной нормы, если не продемонстрировано злокачественное поражение печени.
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 мг/дл.
• Общий билирубин меньше или равен 2,0 мг/дл.
• Нормальная фракция сердечного выброса (больше или равна 50% по данным эхокардиографии) и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота, определяемого по данным эхокардиограммы, в течение 4 недель после начала лечения.
• Пациенты не должны принимать кортикостероиды, включая преднизолон, дексаметазон или любой другой кортикостероид, в течение 14 дней до афереза ​​и инфузии Т-клеток химерных антигенных рецепторов (CAR). Пациенты также не должны принимать кортикостероиды в дозах, превышающих 5 мг/день преднизолона или эквивалента, в любое время после инфузии CAR Т-клеток.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменное информированное согласие.

• Пациенты, которые либо ранее получали лечение по протоколам генетически модифицированных Т-клеток в рамках клинических испытаний в Национальном институте рака (NCI), либо получали Т-клетки, модифицированные сплайс-кляпом на основе вируса стволовых клеток мышей (MSGV) или стволовыми клетками мышей. Гамма-ретровирусные векторы на основе вируса сплайс-кляп 1 (MSGV1) в любом учреждении потенциально подходят при следующих условиях:

  • Прошло не менее 3 месяцев с момента последней терапии генетически модифицированными Т-клетками, которую получил пациент, и нет никаких признаков репликационно-способных ретровирусов (доказательства должны быть предоставлены из предварительного протокола главного исследователя) и персистирующих генетически модифицированных Т-клеток. либо не обнаруживаются в крови пациента, либо обнаруживаются на уровнях, меньших или равных 0,2% Т-клеток крови, по данным проточной цитометрии с использованием антитела Kip-1 в лаборатории проточной цитометрии Лаборатории патологии NCI (Maryalice Stetler-Stevenson's лаборатория).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которым требуется неотложная терапия из-за массовых эффектов опухоли или компрессии спинного мозга.
• Пациенты не должны получать какие-либо продукты антител против CD20 или против CD19 за последние 30 дней до инфузии CAR Т-клеток.
• Любой прием в анамнезе ингибиторов запрограммированной смерти 1 (PD-1) или лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1)
• Пациенты с активной гемолитической анемией.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), исключаются, поскольку ВИЧ вызывает осложненный иммунодефицит, а исследуемое лечение может представлять больший риск для этих пациентов.
• Пациенты со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к их В-клеточному злокачественному новообразованию не подходят, если второе злокачественное новообразование требовало лечения (включая поддерживающую терапию) в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Есть два исключения из этого критерия: успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью из-за потенциально опасного воздействия препаративной химиотерапии на плод или младенца.

Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемая терапия может нанести вред плоду. Поскольку существует потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемой терапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.

• Активные неконтролируемые системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку и инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, если внутривенные антибиотики вводились менее 72 часов), активные нарушения свертывания крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой систем. или иммунной системы, инфаркт миокарда в анамнезе, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе, активные сердечные аритмии (активная фибрилляция предсердий не допускается, разрешается разрешенная фибрилляция предсердий, не требующая текущего лечения (антикоагулянты считаются текущим лечением)), активная обструктивная или рестриктивная легочное заболевание, активные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
• Госпитализация в течение 7 дней до регистрации.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Лечение системной лимфомы любого типа и кортикостероидная стероидная терапия в любой дозе, превышающей 5 мг/сут или более преднизолона или его эквивалента, не допускается в течение 14 дней до необходимого лейкафереза ​​или начала режима кондиционирующей химиотерапии. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
• История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
• Пациенты, получающие системную антикоагулянтную терапию, кроме аспирина.
• Активные метастазы в центральную нервную систему или злокачественное новообразование спинномозговой жидкости. Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Любые текущие неврологические расстройства, кроме мигренозных головных болей.