Cellule T che esprimono recettori chimerici dell'antigene anti-CD19 e anti-CD20 completamente umani per il trattamento dei tumori maligni delle cellule B e del linfoma di Hodgkin

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

CRITERI DI MALIGNA:

Nota: al momento dell'approvazione dell'emendamento A, nessun paziente con linfoma di Hodgkin può essere arruolato fino a quando almeno 6 pazienti con tumori maligni delle cellule B non vengono trattati senza incidenza della sindrome di Guillain-Bare

• I pazienti devono avere qualsiasi linfoma a cellule B o leucemia linfocitica cronica (LLC)/piccolo linfoma linfocitico (LSL), linfoma della zona grigia, linfoma di Hodgkin a predominanza dei linfociti nodulari o linfoma di Hodgkin classico con qualsiasi cluster di differenziazione 19 (CD19) o espressione del cluster di differenziazione 20 (CD20) sulle cellule di Reed-Sternberg. I linfomi di grado inferiore o la CLL trasformata in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) sono potenzialmente ammissibili così come il linfoma primitivo a cellule B del mediastino e tutti gli altri sottotipi di DLBCL. I linfomi di Burkitt e delle cellule del mantello sono potenzialmente ammissibili.
• Solo per il linfoma di Hodgkin classico, una biopsia eseguita in qualsiasi momento da qualsiasi istituto che mostri un'espressione di CD19 o CD20 sulle cellule di Reed-Sternberg è adeguata per l'ammissibilità. L'espressione di CD19 o CD20 sulle cellule di Reed-Sternberg che è debole o presente solo su alcune cellule di Reed-Sternberg mediante immunoistochimica è compatibile con l'idoneità del protocollo.
• Per tutti i tipi di linfoma ad eccezione del linfoma di Hodgkin classico, l'espressione di CD19 o CD20 deve essere uniforme. L'espressione uniforme di CD19 o CD20 è definita come nessuna popolazione di linfoma evidente priva di espressione dell'antigene è presente. L'espressione dell'antigene può essere valutata mediante immunoistochimica o citometria a flusso.
• Solo quando è disponibile materiale bioptico insufficiente per consentire la valutazione dell'espressione di CD19 e CD20 presso il National Institutes of Health (NIH), è possibile utilizzare la colorazione di CD19 e/o CD20 eseguita presso un'altra istituzione
• I pazienti con DLBCL devono aver ricevuto almeno due precedenti regimi contenenti chemioterapia, almeno uno dei quali deve contenere doxorubicina e un anticorpo monoclonale. I pazienti con linfoma follicolare devono aver ricevuto almeno 2 regimi precedenti, incluso almeno 1 regime con chemioterapia. Tutti gli altri pazienti con linfoma a cellule B e leucemia devono aver avuto almeno 1 precedente regime contenente chemioterapia. Tutti i pazienti con CLL o piccolo linfoma linfocitico devono essere stati trattati in precedenza con ibrutinib o un altro inibitore della trasduzione del segnale e venetoclax.

• I pazienti con linfoma di Hodgkin devono avere:

  • aveva almeno 3 precedenti linee di terapia.
  • aveva almeno 1 precedente regime contenente chemioterapia citotossica.
  • aveva avuto una precedente esposizione a brentuximab vedotin.
  • era stato sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali o non era idoneo al trapianto o aveva rifiutato il trapianto autologo
• L'ammissibilità sarà ampliata per includere il linfoma di Hodgkin classico CD19 e CD20 negativo se 2 pazienti con linfoma di Hodgkin classico ed espressione di CD19/CD20 sulle cellule di Reed-Sternberg (RS) hanno una durata della risposta di 6 mesi o superiore (le risposte potrebbero essere risposte parziali ( PR) o risposte complete (CR) o una CR di 3 mesi o superiore.
• Tutti i pazienti devono avere un tumore maligno misurabile come definito da almeno uno dei seguenti criteri.
• Le masse di linfoma o leucemia misurabili (minimo 1,5 cm di diametro maggiore) mediante tomografia computerizzata (TC) sono necessarie per tutte le diagnosi tranne la LLC. Tutte le masse devono essere inferiori o uguali a 10,0 cm nel diametro maggiore.
• Affinché una massa di linfoma possa essere considerata una neoplasia misurabile, deve avere un'attività metabolica aumentata in modo anomalo quando valutata mediante tomografia a emissione di positroni (PET). Le masse CLL non devono avere una maggiore attività sulla scansione PET (positron emission tomography).
• Per la LLC e il linfoma con interessamento solo del midollo osseo non è necessaria alcuna massa, ma se non è presente una massa, la neoplasia del midollo osseo deve essere rilevabile mediante citometria a flusso nel linfoma e nella LLC. Si noti che le cellule leucemiche devono costituire l'1% o meno dei linfociti del sangue periferico nei pazienti affetti da CLL affinché questi pazienti siano idonei.

ALTRI CRITERI DI INCLUSIONE:

• Maggiore o uguale a 18 anni di età.
• In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
• Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente del 92% o superiore
• I pazienti di entrambi i sessi devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il trattamento del protocollo.
• Può essere arruolato un paziente con un test di reazione a catena della polimerasi del sangue (PCR) negativo per il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'epatite B. Se il test del DNA dell'epatite B (PCR) non è disponibile, è possibile arruolare pazienti con antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo core dell'epatite B negativo.
• I pazienti devono essere testati per la presenza dell'antigene dell'epatite C mediante PCR ed essere negativi all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) per essere idonei. Solo se il test PCR per l'epatite C non è disponibile in modo tempestivo, i pazienti che sono negativi agli anticorpi dell'epatite C possono essere arruolati.
• Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm^3 senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita.
• Conta piastrinica maggiore o uguale a 50.000/mm^3 senza supporto trasfusionale
• Emoglobina superiore a 8,0 g/dl.
• Solo per la CLL, una percentuale inferiore o uguale all'1% di cellule maligne nei linfociti del sangue periferico deve essere documentata mediante citometria a flusso di sangue entro 2 settimane dall'arruolamento nel protocollo.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sieriche inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore del normale istituzionale a meno che non sia dimostrato coinvolgimento epatico dovuto a tumore maligno.
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dl.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dl.
• Frazione di eiezione cardiaca normale (superiore o uguale al 50% all'ecocardiografia) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.
• I pazienti non devono assumere corticosteroidi, incluso prednisone, desametasone o qualsiasi altro corticosteroide, per 14 giorni prima dell'aferesi e dell'infusione di cellule T CAR (recettori chimerici dell'antigene). Inoltre, i pazienti non devono assumere corticosteroidi a dosi superiori a 5 mg/die di prednisone o equivalenti in qualsiasi momento dopo l'infusione di cellule CAR T.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto.

• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con protocolli di cellule T geneticamente modificate in uno studio clinico presso il National Cancer Institute (NCI) o che hanno ricevuto cellule T modificate con lo splice-gag basato sul virus delle cellule staminali murine (MSGV) o con cellule staminali murine I vettori gamma-retrovirali basati su virus splice-gag 1 (MSGV1) presso qualsiasi istituto sono potenzialmente idonei alle seguenti condizioni:

  • Sono trascorsi almeno 3 mesi dall'ultima terapia con cellule T geneticamente modificate che il paziente ha ricevuto e non vi sono prove di retrovirus competenti per la replicazione (la prova deve essere fornita dal protocollo precedente Ricercatore principale) e cellule T geneticamente modificate persistenti non sono rilevabili nel sangue del paziente o rilevabili a livelli inferiori o uguali allo 0,2% delle cellule T del sangue misurate mediante citometria a flusso utilizzando l'anticorpo Kip-1 nel laboratorio di citometria a flusso del Laboratorio di patologia dell'NCI (Maryalice Stetler-Stevenson's laboratorio).

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che richiedono una terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• I pazienti non devono aver ricevuto prodotti anticorpali anti-CD20 o anti-CD19 negli ultimi 30 giorni prima dell'infusione di cellule CAR-T.
• Qualsiasi storia di ricezione di inibitori della morte programmata 1 (PD-1) o del ligando della morte programmata 1 (PD-L1)
• Pazienti con anemia emolitica attiva.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi perché l'HIV causa una complicata immunodeficienza e il trattamento in studio può comportare maggiori rischi per questi pazienti.
• I pazienti con secondo tumore maligno in aggiunta al tumore maligno delle cellule B non sono ammissibili se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento (inclusa la terapia di mantenimento) negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Ci sono due eccezioni a questo criterio: carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non metastatico trattato con successo.
• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi della chemioterapia preparativa sul feto o sul bambino.

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia in studio può causare danni al feto. Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con la terapia in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio.

• Infezioni sistemiche attive non controllate (definite come infezioni che causano febbre e infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa quando gli antibiotici per via endovenosa sono stati somministrati per meno di 72 ore), disturbi della coagulazione attivi o altre malattie gravi non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o del sistema immunitario, anamnesi di infarto del miocardio, anamnesi di tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, aritmie cardiache attive (la fibrillazione atriale attiva non è consentita, la fibrillazione atriale risolta che non richiede un trattamento attuale è consentita (gli anticoagulanti contano come trattamento attuale)), attiva ostruttiva o restrittiva malattie polmonari, malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide.
• Ricovero entro i 7 giorni precedenti l'arruolamento.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Il trattamento del linfoma sistemico di qualsiasi tipo e la terapia steroidea con corticosteroidi di qualsiasi dose superiore a 5 mg/die o più di prednisone o equivalente non sono consentiti nei 14 giorni precedenti la leucaferesi richiesta o l'inizio del regime chemioterapico di condizionamento. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
• Pazienti in terapia anticoagulante sistemica ad eccezione dell'aspirina.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale o malignità del liquido cerebrospinale. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Qualsiasi disturbo neurologico in corso tranne l'emicrania.