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Modulation immunitaire par Abemaciclib dans HNSCC. (Essai AIM)

18 avril 2023 mis à jour par: University of Arizona

Modulation immunitaire par l'abémaciclib dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) HPV-négatif : essai randomisé de phase II.

Il s'agit d'un essai randomisé, parallèle et ouvert de phase II à fenêtre unique pour évaluer les effets cliniques et biologiques de l'abémaciclib néoadjuvant chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) HPV négatif.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'un essai randomisé, parallèle et ouvert à fenêtre unique de phase II visant à évaluer les effets cliniques et biologiques de 10 à 21 jours d'abémaciclib néoadjuvant chez des patients atteints de HNSCC HPV négatif qui doivent subir une chirurgie oncologique, avec des informations précliniques corrélatifs de biomarqueurs génétiques et immunitaires.

Dans l'essai clinique de fenêtre d'opportunité, les patients devant subir une chirurgie oncologique sont brièvement exposés à un ou plusieurs nouveaux agents anticancéreux dans la fenêtre entre la biopsie diagnostique et la chirurgie définitive. Des échantillons de tumeurs appariés, pré- et post-chirurgicaux permettent une analyse ex vivo de la modulation de la cible à la fois dans la tumeur et dans le microenvironnement tumoral - fournissant un aperçu du mécanisme d'action et ouvrant la voie au développement rigoureux de biomarqueurs compagnons. L'activité clinique est évaluée par un changement quantitatif de la taille de la tumeur (∆T), qui est corrélé à des biomarqueurs génomiques et immunitaires d'intérêt fondés sur des hypothèses.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'abémaciclib réduira considérablement la charge tumorale telle que mesurée par ∆T. En outre, les chercheurs testeront l'hypothèse du biomarqueur principal selon laquelle l'activité clinique de l'abémaciclib est associée à une proportion accrue de tumeurs enflammées par les lymphocytes T. Les chercheurs évalueront les hypothèses intrinsèques à la tumeur, au microenvironnement tumoral (TME) et au biomarqueur du microbiome dans des contextes génétiques spécifiques, y compris les tumeurs avec des classes spécifiques de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53), la perte de p16 et/ou l'amplification de CCND1.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

20

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

    • Arizona
      • Tucson, Arizona, États-Unis, 85719
        • Recrutement
        • University of Arizona
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Ricklie Julian, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic cytologique ou histologique de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, de l'oropharynx p16 négatif, de l'hypopharynx ou du larynx.
  2. Les tumeurs doivent être HPV négatives. Pour l'éligibilité, les tumeurs de la cavité buccale, de l'hypopharynx ou du larynx seront considérées comme négatives pour le VPH sans tests spécialisés. Les tumeurs de l'oropharynx doivent être HPV-négatives, comme déterminé par l'immunohistochimie p16 et/ou l'ADN-HPV selon la norme locale.
  3. Stade clinique I-IVa basé sur le manuel de stadification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e édition.
  4. Approprié et prévu pour la résection oncologique de la tumeur primaire et/ou la dissection du cou.
  5. Maladie cliniquement ou radiologiquement mesurable ; la tumeur primitive et/ou les ganglions cervicaux peuvent être mesurables selon RECIST 1.1 (diamètre de la tumeur ≥ 1 cm ; diamètre des ganglions lymphatiques à petit axe ≥ 1,5 cm) OU par mesure au pied à coulisse (diamètre de la tumeur ≥ 1 cm).
  6. Aucun traitement préalable pour l'index (étude-qualification) HNSCC.
  7. Les patients atteints de deux tumeurs primitives simultanées ou de tumeurs bilatérales sont inclus.
  8. Le HNSCC indiciel peut être un deuxième HNSCC principal, à condition que les critères suivants soient remplis :

    un. Le HNSCC précédemment traité a été traité avec une intention curative. b. L'index HNSCC est à au moins 1 cm du HNSCC précédemment traité. c. Au moins 2 ans se sont écoulés depuis le traitement curatif du HNSCC précédent sans signe de récidive.

  9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. (Voir Annexe 1.)
  10. Fonction hématologique adéquate, telle que définie par :

    un. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µl b. Plaquettes ≥ 100 000/µl c. Hémoglobine ≥ 8 g/dL

  11. Fonction hépatique adéquate, telle que définie par :

    un. Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.

    b. aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN

  12. Fonction rénale adéquate, telle que définie par la créatinine ≤ 1,5 x LSN.
  13. Capable d'avaler des médicaments oraux.
  14. Avoir signé un consentement éclairé écrit.
  15. Consentement aux exigences de collecte de biomarqueurs, y compris les biopsies obligatoires de base et de recherche peropératoire de la tumeur index.

Critère d'exclusion:

  1. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDK) 4/6 ou un inhibiteur de la mort programmée (PD)-1/L1 n'est pas autorisé.
  2. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du protocole de traitement qui leur a été attribué. Sauf indication contraire, les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques, ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication CT) et/ou comme antiémétiques
  3. Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou déjà documentées (y compris maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite, maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose, syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite], maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif. Hypothyroïdie subclinique (par ex. Une hormone stimulant la thyroïde (TSH) élevée, une T4 libre faible ou normale et asymptomatique) observée dans les laboratoires de dépistage n'est pas une exclusion.
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le PI de l'étude
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
  4. Le patient a des antécédents personnels de l'une des anomalies cardiaques ou pulmonaires suivantes :

    1. Syncope d'étiologie cardiovasculaire
    2. Arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais limité à, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire)
    3. Arrêt cardiaque soudain
    4. Antécédents documentés d'insuffisance cardiaque congestive de classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association
    5. Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'inscription
    6. Angine de poitrine instable actuelle
    7. Pneumopathie interstitielle
    8. Dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie
  5. Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'abémaciclib oral (par ex. antécédent de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, syndrome de malabsorption, maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse, affection chronique préexistante entraînant une diarrhée initiale de grade 2 ou plus).
  6. Les patients qui nécessitent l'administration chronique de médicaments qui sont des inducteurs puissants et modérés du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, (CYP3A) et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A, et aucun substitut acceptable ne peut être identifié, ne sont pas éligibles pour l'étude (voir Annexe 2). Ces médicaments doivent être arrêtés au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude.
  7. Le patient a une infection bactérienne active (nécessitant des antibiotiques intraveineux [IV] au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou une hépatite B ou C active connue [par ex. antigène de surface de l'hépatite B positif ou anticorps de l'hépatite C positif avec charge virale détectable]). Le dépistage du VIH ou de l'hépatite n'est pas requis pour l'inscription.
  8. Patient avec toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par ex. complications sociales/psychologiques.
  9. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
  10. Patient qui n'applique pas de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dernière dose du traitement à l'étude :

    1. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant l'abémaciclib et pendant 4 semaines après la dernière dose d'abémaciclib.
    2. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent appliquer une contraception hautement efficace pendant l'étude telle que définie ci-dessous, afin de ne pas engendrer d'enfant pendant cette période.
    3. Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose d'abémaciclib. Une contraception hautement efficace est définie comme :

    je. Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].

ii. Stérilisation féminine : avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude.

iii. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). [Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient.] iv. Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux 1+2) :

1. Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS) 2. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

v. Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. oraux, injectés et implantés) ne sont pas autorisés car l'abémaciclib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux.

vi. Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines.

11. Prisonniers ou sujets qui sont obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, infectieuse).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement par abémaciclib
Le traitement consistera en un seul cycle néoadjuvant de 15 à 21 jours (+7 jours). L'abémaciclib sera administré du 1er au 21e jour dans les deux bras. L'abémaciclib peut être poursuivi pendant 7 jours supplémentaires, ou jusqu'à 28 jours, en cas de retard dans l'intervention chirurgicale prévue. Abemaciclib 150 mg PO deux fois par jour les jours 1 à 21 (+7 jours).
Le traitement consistera en un seul cycle néoadjuvant de 10 à 21 jours (+7 jours). L'abémaciclib sera administré du 1er au 21e jour dans les deux bras. L'abémaciclib peut être poursuivi pendant 7 jours supplémentaires, ou jusqu'à 28 jours, en cas de retard dans l'intervention chirurgicale prévue.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesurer le changement quantitatif de la taille de la tumeur pour évaluer l'activité clinique de l'abémaciclib.
Délai: Deux mois
Évaluer l'activité clinique de l'abémaciclib chez les patients atteints d'un HNSCC HPV-négatif opérable, mesurée par le changement quantitatif de la taille de la tumeur (∆T)1 après 15 à 21 (+7) jours d'exposition néoadjuvante. Cela sera mesuré à l'aide des paramètres RECIST v1.1 établis pour les lésions index. Les lésions index seront évaluées à l'aide des nouveaux critères internationaux proposés par le comité RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 71.
Deux mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesurez les biomarqueurs génétiques intrinsèques à la tumeur en utilisant un échantillon de tumeur.
Délai: Deux mois
Évaluez les biomarqueurs génétiques intrinsèques à la tumeur associés à ∆T, y compris les altérations génétiques somatiques ou épigénétiques dans CCND1, CDKN2A et TP53 en utilisant un échantillon de tumeur obtenu lors d'une chirurgie oncologique planifiée du cancer de la tête et du cou.
Deux mois
Mesurez la signature d'expression du gène de l'interféron gamma (IFN-ɣ) dans les biopsies tumorales initiales et post-traitement.
Délai: Deux mois
Évaluer les biomarqueurs de base et pharmacodynamiques au sein du TME associé au ∆T, y compris la signature d'expression du gène IFN-ɣ dans les biopsies tumorales de base et après le traitement. La principale hypothèse de biomarqueur est que l'abémaciclib augmentera la proportion de tumeurs enflammées par les lymphocytes T.
Deux mois
Mesurer la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, tel que mesuré par nanostring.
Délai: Deux mois
Évaluer les biomarqueurs de base et pharmacodynamiques au sein du TME associé au ∆T, y compris la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, y compris les lymphocytes et les cellules souches myéloïdes, tel que mesuré par nanostring.
Deux mois
Mesurer la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, tel que mesuré par immunohistochimie (IHC).
Délai: Deux mois
Évaluer les biomarqueurs de base et pharmacodynamiques au sein du TME associés au ∆T, y compris la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, y compris les lymphocytes et les cellules souches myéloïdes, tel que mesuré par immunohistochimie (IHC).
Deux mois
Mesurer la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, tel que mesuré par cytométrie en flux.
Délai: Deux mois
Évaluer les biomarqueurs de base et pharmacodynamiques au sein du TME associés au ∆T, y compris la distribution des sous-types de cellules immunitaires infiltrant la tumeur et leur état d'activation, y compris les lymphocytes et les cellules souches myéloïdes, tel que mesuré par cytométrie en flux.
Deux mois
Mesurer la distribution des sous-types de cellules immunitaires périphériques et leur état d'activation
Délai: Deux mois
Évaluer la distribution des sous-types de cellules immunitaires périphériques et leur état d'activation, et comment cela est modifié par l'abémaciclib.
Deux mois
Mesurer comment les profils sériques des cytokines Th1 et Th2 sont modifiés par l'abémaciclib.
Délai: Deux mois
Évaluer les profils sériques des cytokines Th1 et Th2 et la façon dont ils sont modifiés par l'abémaciclib.
Deux mois
Mesurer les médiateurs moléculaires intrinsèques à la tumeur de la réponse et de la résistance à l'abémaciclib.
Délai: Deux mois
Évaluer les médiateurs moléculaires intrinsèques à la tumeur de la réponse et de la résistance à l'abémaciclib dans les biopsies tumorales initiales et post-traitement, y compris l'expression de CDKN2A (p16), CCND1 (cycline D1) et le rétinoblastome de la protéine suppresseur de tumeur du rétinoblastome (pRB).
Deux mois
Mesurez le changement de l'indice de prolifération (∆Ki67) dans les échantillons de tumeurs avant et après le traitement.
Délai: Deux mois
Évaluer l'activité anti-proliférative de l'abémaciclib telle que mesurée par la modification de l'indice de prolifération (∆Ki67) dans les échantillons de tumeurs avant et après le traitement.
Deux mois
Décrire les caractéristiques des microbiomes oraux et intestinaux qui sont associées à l'activité clinique de l'abémaciclib.
Délai: Deux mois
Décrire les caractéristiques des microbiomes oraux et intestinaux qui sont associées à l'activité clinique de l'abémaciclib.
Deux mois
Décrire l'innocuité et la tolérabilité de l'exposition néoadjuvante à l'abémaciclib conformément aux Critères communs de terminologie du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v.5.
Délai: Deux mois
Décrire l'innocuité et la tolérabilité de l'exposition néoadjuvante à l'abémaciclib conformément aux critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v.5.
Deux mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ricklie Julian, MD, University of Arizona

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

16 juin 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

30 juin 2024

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 juin 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

15 avril 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 novembre 2019

Première publication (Réel)

19 novembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2023

Dernière vérification

1 avril 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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