Modulacja immunologiczna przez Abemacyklib w HNSCC. (Wersja próbna AIM)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie cytologiczne lub histologiczne raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, jamy ustnej i gardła z ujemnym p16, gardła dolnego lub krtani.
2. Guzy muszą być HPV-ujemne. Aby kwalifikować się, guzy jamy ustnej, gardła dolnego lub krtani zostaną uznane za HPV-ujemne bez specjalistycznych testów. Guzy jamy ustnej i gardła muszą być HPV-ujemne, jak określono za pomocą immunohistochemii p16 i/lub HPV-DNA zgodnie z lokalnym standardem.
3. Stopień kliniczny I-IVa na podstawie podręcznika stopniowania American Joint Committee on Cancer (AJCC), wydanie 8.
4. Odpowiednie i zaplanowane do onkologicznej resekcji guza pierwotnego i/lub rozwarstwienia szyi.
5. Choroba mierzalna klinicznie lub radiologicznie; guz pierwotny i/lub węzły szyjne można zmierzyć zgodnie z RECIST 1.1 (średnica guza ≥ 1 cm; średnica węzłów chłonnych w osi krótkiej ≥ 1,5 cm) LUB za pomocą pomiaru suwmiarką/linijką (średnica guza ≥ 1 cm).
6. Brak wcześniejszego leczenia dla wskaźnika (kwalifikującego do badania) HNSCC.
7. Uwzględniono pacjentów z dwoma jednoczesnymi guzami pierwotnymi lub guzami obustronnymi.

8. Indeks HNSCC może być drugim podstawowym HNSCC, pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

   a. Wcześniej leczony HNSCC był leczony z zamiarem wyleczenia. b. Indeks HNSCC jest co najmniej 1 cm od wcześniej leczonego HNSCC. c. Od wyleczenia poprzedniego HNSCC upłynęły co najmniej 2 lata bez cech nawrotu.

9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. (Patrz Dodatek 1.)

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna, określona przez:

    a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/µl b. Płytki krwi ≥ 100 000/µl c. Hemoglobina ≥ 8 g/dl

11. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana przez:

    a. Bilirubina ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Dopuszcza się pacjentów z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤ 2,0 x ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy.

    b. aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN

12. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny ≤ 1,5 x GGN.
13. Potrafi połykać leki doustne.
14. Podpisali pisemną świadomą zgodę.
15. Zgoda na wymagania dotyczące zbierania biomarkerów, w tym obowiązkowych wyjściowych i śródoperacyjnych biopsji badawczych guza wskaźnikowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem kinazy cyklinozależnej (CDK) 4/6 lub inhibitorem zaprogramowanej śmierci (PD)-1/L1 jest niedozwolone.

2. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką przydzielonego im protokołu leczenia. Następujące wyjątki od tego kryterium, o ile nie wskazano inaczej:

   1. Donosowe, wziewne lub miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja CT) i/lub jako leki przeciwwymiotne

3. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń], choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej. Subkliniczna niedoczynność tarczycy (np. Podwyższony poziom hormonu tyreotropowego (TSH), niski lub normalny poziom wolnej T4 i bezobjawowy) obserwowany w laboratoriach przesiewowych nie jest wykluczeniem.
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z PI badania
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

4. Pacjent ma osobistą historię którejkolwiek z następujących nieprawidłowości serca lub płuc:

   1. Omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej
   2. Arytmia komorowa pochodzenia patologicznego (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór)
   3. Nagłe zatrzymanie akcji serca
   4. Udokumentowana historia czynnościowej klasyfikacji III-IV zastoinowej niewydolności serca według New York Heart Association
   5. Zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem
   6. Obecna niestabilna dusznica bolesna
   7. Śródmiąższowa choroba płuc
   8. Ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii
5. Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego abemacyklibu (np. duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, zespół złego wchłaniania, wcześniej występująca choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, istniejąca wcześniej choroba przewlekła powodująca wyjściową biegunkę stopnia 2. lub wyższego).
6. Pacjenci, którzy wymagają przewlekłego podawania leków, które są silnymi i umiarkowanymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, (CYP3A) i/lub silnymi inhibitorami CYP3A i nie można zidentyfikować akceptowalnego substytutu, nie kwalifikują się do badania (patrz Załącznik 2). Leki te należy odstawić co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. U pacjenta występuje czynna infekcja bakteryjna (wymagająca dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [np. wirusowe zapalenie wątroby typu B z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z wykrywalnym miano wirusa]). Badanie przesiewowe w kierunku HIV lub zapalenia wątroby nie jest wymagane do rejestracji.
8. Pacjent z jakimkolwiek innym schorzeniem, które w ocenie Badacza wykluczałoby udział pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, m.in. komplikacje społeczne/psychologiczne.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

10. Pacjentka, która nie stosuje wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

    1. Mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania abemacyklibu i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu.
    2. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, powinni podczas badania stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jak określono poniżej, aby nie spłodzić dziecka w tym okresie.
    3. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez co najmniej 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

    ja. Całkowita abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji].

II. Sterylizacja kobiet: przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku.

iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). [W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.] iv. Użyj kombinacji poniższych (oba 1+2):

1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) 2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki naszyjkowe/pochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

v. Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane i implantowane) są niedozwolone, ponieważ abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

wi. Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez).

11. Więźniowie lub osoby zatrzymane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. zakaźnej).