Immunmodulering av Abemaciclib i HNSCC. (AIM testversion)

Inklusionskriterier:

1. Cytologisk eller histologisk diagnos av skivepitelcancer i munhålan, p16-negativ orofarynx, hypofarynx eller struphuvud.
2. Tumörer måste vara HPV-negativa. För berättigande kommer tumörer i munhålan, hypofarynx eller struphuvud att betraktas som HPV-negativa utan specialiserad testning. Tumörer i orofarynx måste vara HPV-negativa enligt p16-immunhistokemi och/eller HPV-DNA enligt lokal standard.
3. Kliniskt stadium I-IVa baserat på American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging manual, 8:e upplagan.
4. Lämplig och planerad för onkologisk resektion av primärtumören och/eller halsdissektion.
5. Kliniskt eller radiologiskt mätbar sjukdom; den primära tumören och/eller cervikala noderna kan vara mätbara enligt RECIST 1.1 (tumördiameter ≥ 1 cm; kortaxlig lymfkörteldiameter ≥ 1,5 cm) ELLER genom mätning av skjutmått/linjal (tumördiameter ≥ 1 cm).
6. Ingen tidigare behandling för index (studiekvalificerande) HNSCC.
7. Patienter med två samtidiga primära tumörer eller bilaterala tumörer ingår.

8. Indexet HNSCC kan vara en andra primär HNSCC, förutsatt att följande kriterier är uppfyllda:

   a. Den tidigare behandlade HNSCC behandlades med kurativ avsikt. b. Indexet HNSCC är minst 1 cm från den tidigare behandlade HNSCC. c. Minst 2 år har förflutit sedan kurativ behandling av tidigare HNSCC utan bevis för återfall.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1. (Se bilaga 1.)

10. Adekvat hematologisk funktion, enligt definitionen av:

    a. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/µl b. Blodplättar ≥ 100 000/µl c. Hemoglobin ≥ 8 g/dL

11. Adekvat leverfunktion, enligt definitionen av:

    a. Bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤ 2,0 x ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.

    b. aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN

12. Tillräcklig njurfunktion, enligt definition av kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
13. Kan svälja orala mediciner.
14. Har skrivit under skriftligt informerat samtycke.
15. Samtycke till krav på insamling av biomarkörer, inklusive obligatoriska baslinje- och intraoperativa forskningsbiopsier av indextumören.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med någon cyklinberoende kinas (CDK) 4/6-hämmare eller anti-programmerad död (PD)-1/L1-hämmare är inte tillåten.

2. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av deras tilldelade protokollbehandling. Följande är undantag från detta kriterium om inte annat anges:

   1. Intranasala, inhalerade eller topikala steroider, eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT premedicinering) och/eller som antiemetika

3. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom, Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit], Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning. Subklinisk hypotyreos (t.ex. Förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), lågt eller normalt fritt T4 och asymtomatisk) som observerats på screeninglaboratorier är inte ett undantag.
   3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studiens PI
   5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

4. Patienten har en personlig historia av någon av följande hjärt- eller lungavvikelser:

   1. Synkope av kardiovaskulär etiologi
   2. Ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men begränsad till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer)
   3. Plötsligt hjärtstopp
   4. Dokumenterad historia av New York Heart Association funktionell klassificering III-IV kronisk hjärtsvikt
   5. Hjärtinfarkt ≤ 6 månader före inskrivning
   6. Aktuell instabil angina pectoris
   7. Interstitiell lungsjukdom
   8. Allvarlig dyspné i vila eller som kräver syrgasbehandling
5. Patient med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt abemaciclib (t. historia av större kirurgisk resektion som involverade magen eller tunntarmen, malabsorptionssyndrom, redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré).
6. Patienter som behöver kronisk administrering av läkemedel som är starka och måttliga inducerare av Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, (CYP3A) och/eller starka hämmare av CYP3A, och ingen godtagbar ersättning kan identifieras, är inte kvalificerade för studien (se Bilaga 2). Sådana läkemedel bör avbrytas minst 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
7. Patienten har aktiv bakteriell infektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (såsom känd human immunbristvirus positivitet eller känd aktiv hepatit B eller C [t.ex. hepatit B ytantigenpositiv eller hepatit C-antikroppspositiv med detekterbar virusmängd]). Screening för HIV eller hepatit krävs inte för inskrivning.
8. Patient med något annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller efterlevnad av kliniska studieprocedurer, t.ex. sociala/psykologiska komplikationer.
9. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.

10. Patient som inte använder högeffektiv preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen:

    1. Sexuellt aktiva män bör använda kondom under samlag medan de tar abemaciclib och i 4 veckor efter den sista dosen av abemaciclib.
    2. Män som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder bör använda högeffektiva preventivmedel under studien enligt definitionen nedan, för att inte skaffa barn under denna period.
    3. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studien och minst 3 veckor efter den sista dosen av abemaciclib. Mycket effektiv preventivmedel definieras som:

    i. Total abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder].

ii. Kvinnlig sterilisering: har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation minst sex veckor innan studiebehandling.

iii. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). [För kvinnliga försökspersoner bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.] iv. Använd en kombination av följande (båda 1+2):

1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) 2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

v. Obs: Hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade och implanterade) är inte tillåtna eftersom abemaciclib kan minska effekten av hormonella preventivmedel.

vi. Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan.

11. Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom).