Modulazione immunitaria di Abemaciclib in HNSCC. (Prova AIM)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi citologica o istologica di carcinoma a cellule squamose del cavo orale, orofaringe p16-negativo, ipofaringe o laringe.
2. I tumori devono essere negativi all'HPV. Per l'ammissibilità, i tumori del cavo orale, dell'ipofaringe o della laringe saranno considerati negativi all'HPV senza test specializzati. I tumori dell'orofaringe devono essere negativi all'HPV come determinato dall'immunoistochimica p16 e/o dal DNA dell'HPV secondo lo standard locale.
3. Stadio clinico I-IVa basato sul manuale di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8a edizione.
4. Adeguato e pianificato per la resezione oncologica del tumore primitivo e/o la dissezione del collo.
5. Malattia misurabile clinicamente o radiologicamente; il tumore primitivo e/o i linfonodi cervicali possono essere misurabili secondo RECIST 1.1 (diametro del tumore ≥ 1 cm; diametro del linfonodo ad asse corto ≥ 1,5 cm) OPPURE mediante misurazione con calibro/righello (diametro del tumore ≥ 1 cm).
6. Nessun trattamento precedente per l'indice (qualificante per lo studio) HNSCC.
7. Sono inclusi i pazienti con due tumori primari simultanei o tumori bilaterali.

8. L'indice HNSCC può essere un secondo HNSCC primario, a condizione che siano soddisfatti i seguenti criteri:

   un. L'HNSCC precedentemente trattato è stato trattato con intento curativo. b. L'indice HNSCC è di almeno 1 cm dall'HNSCC precedentemente trattato. c. Sono trascorsi almeno 2 anni dal trattamento curativo del precedente HNSCC senza evidenza di recidiva.

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. (Vedi Appendice 1.)

10. Adeguata funzione ematologica, come definita da:

    un. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µl b. Piastrine ≥ 100.000/µl c. Emoglobina ≥ 8 g/dL

11. Funzionalità epatica adeguata, come definita da:

    un. Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤ 2,0 x ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.

    b. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN

12. Funzionalità renale adeguata, come definita da creatinina ≤ 1,5 x ULN.
13. In grado di ingoiare farmaci per via orale.
14. Avere firmato il consenso informato scritto.
15. Consenso ai requisiti di raccolta dei biomarcatori, comprese le biopsie obbligatorie di base e di ricerca intraoperatoria del tumore indice.

Criteri di esclusione:

1. Non è consentito un precedente trattamento con qualsiasi inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK) 4/6 o anti-morte programmata (PD)-1/L1.

2. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del protocollo di trattamento assegnato. Fanno eccezione a questo criterio, salvo diversa indicazione:

   1. Steroidi intranasali, inalatori o topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
   2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione per TC) e/o come antiemetici

3. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva. Ipotiroidismo subclinico (es. Livelli elevati di ormone stimolante la tiroide (TSH), T4 libero basso o normale e asintomatici) osservati nei laboratori di screening non costituiscono un'esclusione.
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il PI dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

4. Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache o polmonari:

   1. Sincope di eziologia cardiovascolare
   2. Aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare)
   3. Arresto cardiaco improvviso
   4. Storia documentata di insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association
   5. Infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
   6. Attuale angina pectoris instabile
   7. Malattia polmonare interstiziale
   8. Grave dispnea a riposo o che richiede ossigenoterapia
5. Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di abemaciclib orale (ad es. anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, sindrome da malassorbimento, morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa, condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale).
6. I pazienti che richiedono la somministrazione cronica di farmaci che sono induttori forti e moderati del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, (CYP3A) e/o forti inibitori del CYP3A, e nessun sostituto accettabile può essere identificato, non sono eleggibili per lo studio (Vedi Appendice 2). Tali farmaci devono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
7. - Il paziente ha un'infezione batterica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o epatite B o C attiva nota [ad es. antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo dell'epatite C positivo con carica virale rilevabile]). Lo screening per l'HIV o l'epatite non è richiesto per l'iscrizione.
8. Paziente con qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. complicazioni socio-psicologiche.
9. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

10. Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

    1. I maschi sessualmente attivi dovrebbero usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di abemaciclib e per 4 settimane dopo la dose finale di abemaciclib.
    2. I maschi che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono applicare una contraccezione altamente efficace durante lo studio come definito di seguito, al fine di non generare un figlio in questo periodo.
    3. Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 3 settimane dopo la dose finale di abemaciclib. La contraccezione altamente efficace è definita come:

    io. Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].

ii. Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio.

iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). [Per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.] iv. Utilizzare una combinazione dei seguenti (entrambi 1+2):

1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) 2. Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

v. Nota: Metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto abemaciclib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.

VI. Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa.

11. Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).