Иммунная модуляция абемациклибом при HNSCC. (Испытание ЦЕЛЬ)

Критерии включения:

1. Цитологический или гистологический диагноз плоскоклеточного рака полости рта, p16-негативного рака ротоглотки, гортаноглотки или гортани.
2. Опухоли должны быть ВПЧ-отрицательными. Для приемлемости опухоли ротовой полости, гортаноглотки или гортани будут считаться ВПЧ-отрицательными без специализированного тестирования. Опухоли ротоглотки должны быть ВПЧ-отрицательными, что определяется с помощью иммуногистохимии р16 и/или анализа ДНК ВПЧ в соответствии с местным стандартом.
3. Клиническая стадия I-IVa на основе руководства по стадированию Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 8-е издание.
4. Уместна и запланирована онкологическая резекция первичной опухоли и/или рассечение шеи.
5. Клинически или рентгенологически поддающееся измерению заболевание; первичная опухоль и/или шейные узлы могут быть измерены в соответствии с RECIST 1.1 (диаметр опухоли ≥ 1 см; диаметр короткоосевого лимфатического узла ≥ 1,5 см) ИЛИ с помощью штангенциркуля/линейки (диаметр опухоли ≥ 1 см).
6. Отсутствие предшествующего лечения индексного (квалификационного) HNSCC.
7. Включены пациенты с двумя одновременными первичными опухолями или двусторонними опухолями.

8. Индекс HNSCC может быть вторым первичным HNSCC при условии соблюдения следующих критериев:

   а. Ранее леченный HNSCC лечили с лечебной целью. б. Индекс HNSCC составляет не менее 1 см от ранее леченного HNSCC. в. Прошло не менее 2 лет с момента радикального лечения предыдущего ПРГШ без признаков рецидива.

9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1. (См. Приложение 1.)

10. Адекватная гематологическая функция, определяемая по:

    а. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл b. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл c. Гемоглобин ≥ 8 г/дл

11. Адекватная функция печени, определяемая по:

    а. Билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН). Допускаются пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤ 2,0 х ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.

    б. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН

12. Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина ≤ 1,5 x ВГН.
13. Способен проглатывать пероральные препараты.
14. Подписали письменное информированное согласие.
15. Согласие на требования по сбору биомаркеров, включая обязательную базовую и интраоперационную исследовательскую биопсию исходной опухоли.

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение любым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4/6 или ингибитором программируемой смерти (PD)-1/L1 не допускается.

2. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы назначенного им лечения по протоколу. Ниже приведены исключения из этого критерия, если не указано иное:

   1. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
   2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) и/или в качестве противорвотных средств

3. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит, болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза, синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом], болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии. Субклинический гипотиреоз (т. Повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ), низкий или нормальный уровень свободного Т4 и бессимптомное течение, наблюдаемые при скрининговых лабораториях, не являются исключением.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем PI
   5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

4. У пациента в анамнезе любая из следующих сердечных или легочных аномалий:

   1. Синкопе сердечно-сосудистой этиологии
   2. Желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков)
   3. Внезапная остановка сердца
   4. Документированная история функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации застойной сердечной недостаточности
   5. Инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до включения в исследование
   6. Текущая нестабильная стенокардия
   7. Интерстициальное заболевание легких
   8. Сильная одышка в покое или требующая оксигенотерапии
5. Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеванием ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального абемациклиба (например, обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, синдром мальабсорбции, ранее существовавшая болезнь Крона или язвенный колит, ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
6. Пациенты, которым требуется постоянное введение препаратов, являющихся сильными и умеренными индукторами цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А (CYP3A) и/или сильными ингибиторами CYP3A, и не могут быть определены приемлемые заменители, не подходят для исследования (см. Приложение 2). Прием таких препаратов следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала исследуемого лечения.
7. У пациента имеется активная бактериальная инфекция (требующая внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В или положительная реакция на антитела к гепатиту С с определяемой вирусной нагрузкой]). Скрининг на ВИЧ или гепатит не требуется для зачисления.
8. Пациент с любым другим заболеванием, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например. социальные/психологические осложнения.
9. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.

10. Пациент, который не применяет высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата:

    1. Сексуально активным мужчинам следует использовать презерватив во время полового акта во время приема абемациклиба и в течение 4 недель после приема последней дозы абемациклиба.
    2. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны применять высокоэффективные средства контрацепции во время исследования, как определено ниже, чтобы не стать отцом в этот период.
    3. Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение как минимум 3 недель после приема последней дозы абемациклиба. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

    я. Полное воздержание: Когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. [Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].

II. Женская стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения.

III. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). [Для субъектов исследования женского пола партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.] IV. Используйте комбинацию следующего (оба 1+2):

1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). 2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

v. Примечание. Методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные и имплантированные) не допускаются, поскольку абемациклиб может снижать эффективность гормональных контрацептивов.

ви. Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад.

11. Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.