Immunmodulation durch Abemaciclib bei HNSCC. (AIM-Studie)

Einschlusskriterien:

1. Zytologische oder histologische Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms der Mundhöhle, p16-negativen Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx.
2. Tumore müssen HPV-negativ sein. Für die Eignung werden Tumore der Mundhöhle, des Hypopharynx oder des Kehlkopfs ohne spezielle Tests als HPV-negativ betrachtet. Tumore des Oropharynx müssen HPV-negativ sein, bestimmt durch p16-Immunhistochemie und/oder HPV-DNA gemäß lokalem Standard.
3. Klinisches Stadium I-IVa basierend auf dem Staging-Handbuch des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe.
4. Angemessen und geplant für die onkologische Resektion des Primärtumors und/oder Neck dissection.
5. Klinisch oder radiologisch messbare Erkrankung; der Primärtumor und/oder zervikale Lymphknoten können gemäß RECIST 1.1 messbar sein (Tumordurchmesser ≥ 1 cm; kurzachsiger Lymphknotendurchmesser ≥ 1,5 cm) ODER durch Caliper/Lineal-Messung (Tumordurchmesser ≥ 1 cm).
6. Keine Vorbehandlung für den Index (studierfähig) HNSCC.
7. Patienten mit zwei simultanen Primärtumoren oder bilateralen Tumoren werden eingeschlossen.

8. Der Index-HNSCC kann ein zweiter primärer HNSCC sein, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

   a. Das zuvor behandelte HNSCC wurde mit kurativer Absicht behandelt. b. Das Index-HNSCC ist mindestens 1 cm vom zuvor behandelten HNSCC entfernt. c. Seit der kurativen Behandlung des vorangegangenen HNSCC sind mindestens 2 Jahre vergangen, ohne Anzeichen für ein Wiederauftreten.

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. (Siehe Anhang 1.)

10. Angemessene hämatologische Funktion, wie definiert durch:

    a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µl b. Blutplättchen ≥ 100.000/µl c. Hämoglobin ≥ 8 g/dl

11. Ausreichende Leberfunktion, definiert durch:

    a. Bilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zulässig.

    b. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN

12. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
13. Kann orale Medikamente schlucken.
14. Eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben.
15. Zustimmung zu den Anforderungen an die Biomarkersammlung, einschließlich obligatorischer Baseline- und intraoperativer Forschungsbiopsien des Indextumors.

Ausschlusskriterien:

1. Eine vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6-Inhibitor oder Anti-Programmed Death (PD)-1/L1-Inhibitor ist nicht zulässig.

2. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis ihrer zugewiesenen Protokollbehandlung. Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium, sofern nicht anders angegeben:

   1. Intranasale, inhalierte oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation) und/oder als Antiemetika

3. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis, Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow), rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind. Subklinische Hypothyreose (z. Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH), niedriges oder normales freies T4 und asymptomatisch), die in Screening-Laboren beobachtet werden, sind kein Ausschluss.
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studien-PI
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

4. Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einer der folgenden Herz- oder Lungenanomalien:

   1. Synkope der kardiovaskulären Ätiologie
   2. Ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern)
   3. Plötzlichen Herzstillstand
   4. Dokumentierte Geschichte der kongestiven Herzinsuffizienz der funktionellen Klassifikation III-IV der New York Heart Association
   5. Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Einschreibung
   6. Aktuelle instabile Angina pectoris
   7. Interstitielle Lungenerkrankung
   8. Schwere Dyspnoe in Ruhe oder Bedarf an Sauerstofftherapie
5. Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Abemaciclib (z. Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms, Malabsorptionssyndrom, vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt).
6. Patienten, die die chronische Verabreichung von Arzneimitteln benötigen, die starke und mäßige Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, (CYP3A) und/oder starke Inhibitoren von CYP3A sind, und für die kein akzeptabler Ersatz identifiziert werden kann, sind nicht für die Studie geeignet (siehe Anlage 2). Solche Arzneimittel sollten mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden.
7. Der Patient hat eine aktive bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-C-Antikörper-positiv mit nachweisbarer Viruslast]). Ein Screening auf HIV oder Hepatitis ist für die Immatrikulation nicht erforderlich.
8. Patienten mit anderen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren ausschließen würden, z. soziale/psychologische Komplikationen.
9. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

10. Patientin, die während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwendet:

    1. Sexuell aktive Männer sollten während der Einnahme von Abemaciclib und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von Abemaciclib beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden.
    2. Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, sollten während der Studie eine hochwirksame Empfängnisverhütung wie unten definiert anwenden, um in dieser Zeit kein Kind zu zeugen.
    3. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und bis mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis von Abemaciclib eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Hochwirksame Verhütung ist definiert als:

    ich. Vollständige Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].

ii. Sterilisation bei Frauen: Hatte mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur.

iii. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). [Bei weiblichen Studienteilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.] iv. Verwenden Sie eine Kombination der folgenden (beide 1+2):

1. Einsetzen eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS) 2. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

v. Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. oral, injiziert und implantiert) sind nicht erlaubt, da Abemaciclib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann.

vi. Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten.

11. Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. ansteckenden) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden.