Immuunmodulatie door Abemaciclib in HNSCC. (AIM-proef)

Inclusiecriteria:

1. Cytologische of histologische diagnose van plaveiselcelcarcinoom van de mondholte, p16-negatieve orofarynx, hypofarynx of larynx.
2. Tumoren moeten HPV-negatief zijn. Om in aanmerking te komen, worden tumoren van de mondholte, hypofarynx of strottenhoofd als HPV-negatief beschouwd zonder gespecialiseerde tests. Tumoren van de orofarynx moeten HPV-negatief zijn zoals bepaald door p16-immunohistochemie en/of HPV-DNA volgens lokale standaard.
3. Klinische fase I-IVa gebaseerd op de stadiëringshandleiding van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e editie.
4. Geschikt en gepland voor oncologische resectie van de primaire tumor en/of halsklierdissectie.
5. Klinisch of radiologisch meetbare ziekte; de primaire tumor en/of cervicale klieren kunnen meetbaar zijn volgens RECIST 1.1 (tumordiameter ≥ 1 cm; korte-as lymfeklierdiameter ≥ 1,5 cm) OF met een schuifmaat/liniaal (tumordiameter ≥ 1 cm).
6. Geen voorafgaande behandeling voor de index (studie kwalificerend) HNSCC.
7. Patiënten met twee gelijktijdige primaire tumoren of bilaterale tumoren zijn inbegrepen.

8. De index HNSCC kan een tweede primaire HNSCC zijn, mits aan de volgende criteria wordt voldaan:

   a. De eerder behandelde HNSCC werd curatief behandeld. b. De index HNSCC is minimaal 1 cm verwijderd van de eerder behandelde HNSCC. c. Er zijn ten minste 2 jaar verstreken sinds curatieve behandeling van de vorige HNSCC zonder bewijs voor recidief.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1. (Zie bijlage 1.)

10. Adequate hematologische functie, zoals gedefinieerd door:

    a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/µl b. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µl c. Hemoglobine ≥ 8 g/dl

11. Adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door:

    a. Bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 x ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.

    b. aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN

12. Adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door creatinine ≤ 1,5 x ULN.
13. Orale medicijnen kunnen slikken.
14. Hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend.
15. Toestemming voor de vereisten voor het verzamelen van biomarkers, inclusief verplichte baseline- en intra-operatieve onderzoeksbiopten van de indextumor.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4/6-remmer of anti-geprogrammeerde dood (PD)-1/L1-remmer is niet toegestaan.

2. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van hun toegewezen protocolbehandeling. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium, tenzij anders aangegeven:

   1. Intranasale, geïnhaleerde of lokale steroïden, of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie)
   2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-premedicatie) en/of als anti-emetica

3. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis, ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom, Wegenersyndroom [granulomatose met polyangiitis], de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging. Subklinische hypothyreoïdie (bijv. Verhoogd schildklierstimulerend hormoon (TSH), laag of normaal vrij T4 en asymptomatisch) waargenomen in screeningslaboratoria is geen uitsluiting.
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de PI van het onderzoek
   5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

4. Patiënt heeft een persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende hart- of longafwijkingen:

   1. Syncope van cardiovasculaire etiologie
   2. Ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie)
   3. Plotselinge hartstilstand
   4. Gedocumenteerde geschiedenis van functionele classificatie III-IV congestief hartfalen van de New York Heart Association
   5. Myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
   6. Huidige instabiele angina pectoris
   7. Interstitiële longziekte
   8. Ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie vereist
5. Patiënt met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale aandoening die de absorptie van oraal abemaciclib significant kan veranderen (bijv. voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, malabsorptiesyndroom, reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hogere diarree).
6. Patiënten die de chronische toediening van geneesmiddelen nodig hebben die sterke en matige inductoren zijn van Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, (CYP3A) en/of sterke remmers van CYP3A, en er kan geen aanvaardbare vervanging worden geïdentificeerd, komen niet in aanmerking voor onderzoek (zie Bijlage 2). Dergelijke geneesmiddelen moeten ten minste 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet.
7. De patiënt heeft een actieve bacteriële infectie (die intraveneuze [IV] antibiotica nodig heeft op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of bekende actieve hepatitis B of C [bijv. hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief of hepatitis C-antilichaam positief met detecteerbare virale lading]). Screening op hiv of hepatitis is niet vereist voor inschrijving.
8. Patiënt met een andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, b.v. sociale/psychische complicaties.
9. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.

10. Patiënt die geen zeer effectieve anticonceptie toepast tijdens het onderzoek en gedurende de hieronder gedefinieerde duur na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    1. Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van abemaciclib en gedurende 4 weken na de laatste dosis abemaciclib.
    2. Mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, dienen tijdens het onderzoek zeer effectieve anticonceptie toe te passen, zoals hieronder gedefinieerd, om te voorkomen dat ze in deze periode een kind verwekken.
    3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 weken na de laatste dosis abemaciclib. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

    i. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. [Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

ii. Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u de studiebehandeling onderging.

iii. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). [Voor vrouwelijke proefpersonen moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.] iv. Gebruik een combinatie van het volgende (beide 1+2):

1. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) 2. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

v. Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd en geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat abemaciclib de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen.

vi. Opmerking: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan.

11. Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld besmettelijke) ziekte.