Test de l'ajout d'un nouveau médicament anticancéreux, M3814 (peposertib), à la radiothérapie pour le cancer localisé du pancréas

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome pancréatique confirmé pathologiquement
• A reçu 4 à 6 mois de chimiothérapie d'induction avec du fluorouracile, de l'irinotécan, de la leucovorine et de l'oxaliplatine (FOLFIRINOX) ou de la gemcitabine/Abraxane, conformément aux normes de soins

• Les patients doivent avoir un cancer du pancréas localement avancé conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (version 1.2020) sur la tomodensitométrie effectuée dans les 21 jours suivant l'inscription. La maladie localement avancée est définie comme l'un des éléments suivants :

  • Pour les tumeurs de la tête ou du processus unciforme :

    • Contact tumoral solide avec l'artère mésentérique supérieure > 180 degrés
    • Contact de la tumeur solide avec l'axe coeliaque > 180 degrés
    • Contact de la tumeur solide avec les artères hépatiques communes ou propres > 180 degrés ou

  • Pour les tumeurs du corps pancréatique ou de la queue :

    • Contact tumoral solide de > 180 degrés avec l'artère mésentérique supérieure ou l'axe coeliaque
    • Contact tumoral solide avec l'axe coeliaque et atteinte aortique ou
  • Veine mésentérique supérieure ou veine porte non reconstructible en raison d'une atteinte tumorale ou d'une occlusion (peut être due à une tumeur ou à un thrombus fade)
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du M3814 (peposertib) en association avec un rayonnement hypofractionné chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 4 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,5 x 10^9/L.
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Bilirubine totale =< 2,0 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable

• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les patientes en âge de procréer et les patients masculins doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.

  • Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal autorisé (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients ayant terminé la chimiothérapie d'induction moins de 2 semaines ou plus de 8 semaines avant l'inscription à l'étude
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie grade = < 2
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à M3814 (peposertib)
• Preuve de maladie métastatique à distance
• Plus d'une ligne de chimiothérapie pour le traitement du cancer du pancréas localisé
• Radiothérapie abdominale antérieure
• Maladie intestinale inflammatoire active ou maladie du tissu conjonctif
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ou maladie gastro-intestinale limitant l'absorption des agents oraux
• Antécédents de réaction anaphylactique au contraste IV iodé requis pour la simulation de rayonnement. Les patients présentant des réactions légères peuvent être inscrits, mais doivent recevoir des prémédications pour l'allergie au produit de contraste avant l'imagerie

• Les patients qui ne peuvent pas interrompre les médicaments concomitants ou les suppléments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs ou puissants inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2CP et CYP2C19. L'utilisation concomitante de substrats du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit est également exclue. Les patients peuvent consulter le médecin de l'étude pour déterminer si d'autres médicaments peuvent être utilisés. Les catégories suivantes de médicaments et de suppléments à base de plantes doivent être interrompues pendant au moins la période de temps spécifiée avant que le patient puisse être traité :

  • Inducteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C9 et du CYP2C19 : > = 3 semaines avant le traitement de l'étude
  • Inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, du CYP2C9 et du CYP2C19 : > = 1 semaine avant le traitement à l'étude
  • Substrats de CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit : > = 1 jour avant le traitement à l'étude
  • Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Patients qui ne peuvent pas arrêter les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) concomitants. Les patients peuvent s'entretenir avec le médecin de l'étude pour déterminer si ces médicaments peuvent être interrompus. Ceux-ci doivent être interrompus >= 5 jours avant le traitement de l'étude. Les patients n'ont pas besoin d'arrêter le carbonate de calcium. Les anti-H2 et les antiacides sont autorisés.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant l'administration de M3814 (peposertib)
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le M3814 (peposertib) est un inhibiteur de l'ADN-protéine kinase (PK) avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par M3814 (peposertib), l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par M3814 (peposertib)
• Patients ayant des antécédents de malignité dans les 3 ans suivant la visite de dépistage. Les patients atteints de carcinomes cutanés ou de carcinomes in situ seront considérés pour l'entrée dans l'étude au cas par cas