Afprøvning af tilføjelsen af ​​et nyt lægemiddel mod kræft, M3814 (Peposertib), til strålebehandling for lokaliseret bugspytkirtelkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftet pancreas adenocarcinom
• Modtog 4-6 måneders induktionskemoterapi med enten fluorouracil, irinotecan, leucovorin og oxaliplatin (FOLFIRINOX) eller gemcitabin/Abraxane, i henhold til standardbehandling

• Patienter skal have lokalt fremskreden bugspytkirtelkræft i henhold til National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer (version 1.2020) om CT-scanning udført inden for 21 dage efter registrering. Lokalt fremskreden sygdom defineres som en af ​​følgende:

  • For hoved- eller ucinate procestumorer:

    • Solid tumorkontakt med mesenterial arterie > 180 grader
    • Solid tumorkontakt med cøliaki-aksen > 180 grader
    • Solid tumorkontakt med de almindelige eller korrekte leverarterier > 180 grader eller

  • Til bugspytkirtel- eller haletumorer:

    • Solid tumorkontakt på > 180 grader med den øvre mesenteriske arterie eller cøliakiaksen
    • Solid tumorkontakt med cøliakiaksen og aortapåvirkning eller
  • Ikke-rekonstruerbar øvre mesenterisk vene eller portvene på grund af tumorinvolvering eller okklusion (kan skyldes tumor eller intetsigende trombe)
• Målbar sygdom pr. respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​M3814 (peposertib) i kombination med hypofraktioneret stråling hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 4.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 2,0 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamin pyrodruevin transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

  • Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har afsluttet induktionskemoterapi mindre end 2 uger eller mere end 8 uger før studieindskrivning
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci og neuropati grad =< 2
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som M3814 (peposertib)
• Bevis på fjernmetastatisk sygdom
• Mere end 1 linje af kemoterapi til behandling af lokaliseret bugspytkirtelkræft
• Tidligere abdominal stråling
• Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller bindevævssygdom
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller gastrointestinal sygdom, der begrænser absorptionen af ​​orale midler
• Anamnese med anafylaktisk reaktion på jodholdig IV-kontrast påkrævet til strålingssimulering. Patienter med milde reaktioner kan indskrives, men skal modtage præmedicin mod kontrastallergi inden billeddiagnostik

• Patienter, der ikke kan afbryde samtidig medicinering eller naturlægemidler, som er stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450 (CYP) isoenzymer CYP3A4/5, CYP2CP og CYP2C19. Samtidig brug af CYP1A2-, CYP2B6- og CYP3A4/5-substrater med et snævert terapeutisk indeks er også udelukket. Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om alternativ medicin kan bruges. Følgende kategorier af medicin og naturlægemidler skal seponeres i mindst den specificerede periode, før patienten kan behandles:

  • Stærke inducere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 3 uger før undersøgelsesbehandling
  • Stærke hæmmere af CYP3A4/5, CYP2C9 og CYP2C19: >= 1 uge før studiebehandling
  • Substrater af CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks: >= 1 dag før undersøgelsesbehandling
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter, der ikke kan seponere samtidige protonpumpehæmmere (PPI'er). Patienter kan rådføre sig med undersøgelseslægen for at afgøre, om sådanne lægemidler kan seponeres. Disse skal seponeres >= 5 dage før undersøgelsesbehandling. Patienter behøver ikke at seponere calciumcarbonat. H2-blokkere og antacida er tilladt.
• Patienter, der har modtaget en levende svækket vaccine inden for 30 dage efter dosering med M3814 (peposertib)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi M3814 (peposertib) er en DNA-proteinkinase (PK) hæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med M3814 (peposertib), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med M3814 (peposertib).
• Patienter med en anamnese med malignitet inden for 3 år efter screeningsbesøget. Patienter med kutane karcinomer eller in-situ karcinomer vil blive overvejet til undersøgelse fra sag til sag.