Тестирование добавления нового противоракового препарата M3814 (пепосертиб) к лучевой терапии локализованного рака поджелудочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденную аденокарциному поджелудочной железы.
• Прошел курс индукционной химиотерапии в течение 4-6 месяцев либо фторурацилом, иринотеканом, лейковорином и оксалиплатином (FOLFIRINOX), либо гемцитабином/абраксаном в соответствии со стандартом лечения.

• У пациентов должен быть местно-распространенный рак поджелудочной железы в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) (версия 1.2020) при компьютерной томографии, выполненной в течение 21 дня после регистрации. Местнораспространенное заболевание определяется как любое из следующего:

  • При опухолях головки или крючковидного отростка:

    • Контакт солидной опухоли с верхней брыжеечной артерией > 180 градусов
    • Контакт солидной опухоли с чревной осью > 180 градусов
    • Контакт солидной опухоли с общей или собственной печеночной артерией > 180 градусов или

  • При опухолях тела или хвоста поджелудочной железы:

    • Контакт солидной опухоли > 180 градусов с верхней брыжеечной артерией или чревным стволом
    • Контакт солидной опухоли с чревной осью и поражением аорты или
  • Нереконструируемая верхняя брыжеечная вена или воротная вена из-за поражения опухолью или окклюзии (может быть из-за опухоли или легкого тромба)
• Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании M3814 (пепосертиб) в сочетании с гипофракционированной лучевой терапией у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 4000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л.
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Общий билирубин = < 2,0 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 x институциональная ВГН
• Креатинин = < 1,5 x установленная ВГН
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 51 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.

  • Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, завершившие индукционную химиотерапию менее чем за 2 недели или более чем за 8 недель до включения в исследование
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции и невропатии степени = < 2
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу M3814 (пепосертиб)
• Признаки отдаленного метастатического заболевания
• Более 1 линии химиотерапии для лечения локализованного рака поджелудочной железы
• Предшествующее облучение брюшной полости
• Активное воспалительное заболевание кишечника или заболевание соединительной ткани
• Неспособность глотать пероральные препараты или желудочно-кишечные заболевания, ограничивающие всасывание пероральных препаратов.
• История анафилактической реакции на йодсодержащее контрастное вещество внутривенно, необходимое для имитации облучения. Пациенты с легкими реакциями могут быть зачислены, но должны пройти премедикацию от аллергии на контраст перед визуализацией.

• Пациенты, которые не могут прекратить прием сопутствующих лекарств или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2CP и CYP2C19. Одновременное применение субстратов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом также исключено. Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли использовать альтернативные лекарства. Следующие категории лекарств и травяных добавок должны быть прекращены, по крайней мере, на указанный период времени, прежде чем пациент сможет лечиться:

  • Сильные индукторы CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19: >= 3 недели до исследуемого лечения
  • Сильные ингибиторы CYP3A4/5, CYP2C9 и CYP2C19: >= 1 неделя до исследуемого лечения
  • Субстраты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом: >= 1 день до исследуемого лечения
  • Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты, которые не могут прекратить прием ингибиторов протонной помпы (ИПП). Пациенты могут проконсультироваться с врачом-исследователем, чтобы определить, можно ли прекратить прием таких лекарств. Их необходимо прекратить >= за 5 дней до исследуемого лечения. Пациентам не нужно прекращать прием карбоната кальция. Разрешены Н2-блокаторы и антациды.
• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней после введения дозы M3814 (пепосертиб)
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку M3814 (пепосертиб) является ингибитором ДНК-протеинкиназы (ПК) с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери M3814 (пепосертиб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение M3814 (пепосертиб).
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение 3 лет после скринингового визита. Пациенты с кожной карциномой или карциномой in situ будут рассматриваться для включения в исследование в каждом конкретном случае.