Testen van de toevoeging van een nieuw antikankergeneesmiddel, M3814 (Peposertib), aan bestralingstherapie voor gelokaliseerde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een pathologisch bevestigd pancreasadenocarcinoom hebben
• Kreeg 4-6 maanden inductiechemotherapie met ofwel fluorouracil, irinotecan, leucovorine en oxaliplatine (FOLFIRINOX) of gemcitabine/Abraxane, volgens de zorgstandaard

• Patiënten moeten lokaal gevorderde alvleesklierkanker hebben volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (versie 1.2020) op een CT-scan die binnen 21 dagen na registratie is uitgevoerd. Lokaal gevorderde ziekte wordt gedefinieerd als een van de volgende:

  • Voor hoofd- of uncinate processustumoren:

    • Solide tumorcontact met superieure mesenteriale arterie> 180 graden
    • Solide tumorcontact met de coeliakie-as > 180 graden
    • Solide tumorcontact met de gemeenschappelijke of juiste leverslagaders> 180 graden of

  • Voor alvleesklierlichaam- of staarttumoren:

    • Solide tumorcontact van> 180 graden met de superieure mesenteriale arterie of coeliakie-as
    • Solide tumorcontact met de coeliakie-as en betrokkenheid van de aorta of
  • Niet-reconstrueerbare superieure mesenteriale ader of poortader als gevolg van tumorbetrokkenheid of occlusie (kan te wijten zijn aan tumor of neutrale trombus)
• Meetbare ziekte per respons evaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) v1.1
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van M3814 (peposertib) in combinatie met gehypofractioneerde straling bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 4.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Totaal bilirubine =< 2,0 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot en met 12 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

  • Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die inductiechemotherapie hebben ondergaan minder dan 2 weken of meer dan 8 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1) met uitzondering van alopecia en neuropathie graad =< 2
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als M3814 (peposertib)
• Bewijs van metastatische ziekte op afstand
• Meer dan 1 lijn chemotherapie voor de behandeling van gelokaliseerde alvleesklierkanker
• Voorafgaande abdominale bestraling
• Actieve inflammatoire darmziekte of bindweefselziekte
• Onvermogen om orale medicatie of gastro-intestinale aandoeningen te slikken die de absorptie van orale middelen beperken
• Geschiedenis van anafylactische reactie op gejodeerd IV-contrast vereist voor stralingssimulatie. Patiënten met milde reacties kunnen worden ingeschreven, maar moeten vóór beeldvorming premedicatie krijgen voor contrastallergie

• Patiënten die gelijktijdige medicatie of kruidensupplementen die sterke remmers of sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen CYP3A4/5, CYP2CP en CYP2C19 niet kunnen stopzetten. Gelijktijdig gebruik van CYP1A2-, CYP2B6- en CYP3A4/5-substraten met een smalle therapeutische index is ook uitgesloten. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of alternatieve medicijnen kunnen worden gebruikt. De volgende categorieën medicijnen en kruidensupplementen moeten gedurende ten minste de aangegeven periode worden stopgezet voordat de patiënt kan worden behandeld:

  • Sterke inductoren van CYP3A4/5, CYP2C9 en CYP2C19: >= 3 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Sterke remmers van CYP3A4/5, CYP2C9 en CYP2C19: >= 1 week voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Substraten van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index: >= 1 dag voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
  • Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Patiënten die gelijktijdige protonpompremmers (PPI's) niet kunnen stoppen. Patiënten kunnen overleggen met de onderzoeksarts om te bepalen of dergelijke medicijnen kunnen worden stopgezet. Deze moeten >= 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling worden stopgezet. Patiënten hoeven niet te stoppen met calciumcarbonaat. H2-blokkers en antacida zijn toegestaan.
• Patiënten die binnen 30 dagen na toediening van M3814 (peposertib) een levend verzwakt vaccin hebben gekregen
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat M3814 (peposertib) een DNA-proteïnekinase (PK)-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met M3814 (peposertib), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met M3814 (peposertib).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit binnen 3 jaar na het screeningsbezoek. Patiënten met huidcarcinomen of in-situ-carcinomen komen van geval tot geval in aanmerking voor deelname aan het onderzoek