Testování přidání nového protirakovinného léku, M3814 (Peposertib), k radiační terapii pro lokalizovaný karcinom pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu
• Podstoupila 4–6 měsíců indukční chemoterapie buď fluorouracilem, irinotekanem, leukovorinem a oxaliplatinou (FOLFIRINOX) nebo gemcitabinem/Abraxanem, podle standardní péče

• Pacienti musí mít lokálně pokročilý karcinom slinivky podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (verze 1.2020) na CT vyšetření provedeném do 21 dnů od registrace. Lokálně pokročilé onemocnění je definováno jako kterékoli z následujících:

  • Pro nádory hlavy nebo uncinnate proces:

    • Kontakt solidního tumoru s arteria mesenterica superior > 180 stupňů
    • Kontakt solidního tumoru s osou celiakie > 180 stupňů
    • Kontakt solidního nádoru s běžnými nebo vlastními jaterními tepnami > 180 stupňů nebo

  • Pro nádory těla nebo ocasu pankreatu:

    • Kontakt solidního tumoru > 180 stupňů s horní mezenterickou tepnou nebo osou celiakie
    • Kontakt solidního tumoru s osou celiakie a postižením aorty popř
  • Nerekonstruovatelná horní mezenterická žíla nebo portální žíla v důsledku postižení nádoru nebo okluze (může být způsobena nádorem nebo slabým trombem)
• Kritéria hodnocení měřitelného onemocnění na odpověď u solidních nádorů (RECIST) v1.1
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití M3814 (peposertib) v kombinaci s hypofrakcionovaným zářením u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 4 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin =< 2,0 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 51 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 12 týdnů po poslední dávce studované medikace.

  • Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dokončili indukční chemoterapii méně než 2 týdny nebo více než 8 týdnů před zařazením do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1), s výjimkou alopecie a neuropatie stupně =< 2
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako M3814 (peposertib)
• Důkaz vzdáleného metastatického onemocnění
• Více než 1 řada chemoterapie pro léčbu lokalizovaného karcinomu pankreatu
• Předchozí ozáření břicha
• Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo onemocnění pojivové tkáně
• Neschopnost polykat perorální léky nebo gastrointestinální onemocnění omezující absorpci perorálních látek
• Anamnéza anafylaktické reakce na jodovaný IV kontrast potřebný pro simulaci záření. Pacienti s mírnými reakcemi mohou být zařazeni, ale před zobrazením musí dostat premedikaci na alergii na kontrast

• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou medikaci nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory izoenzymů cytochromu P450 (CYP) CYP3A4/5, CYP2CP a CYP2C19. Současné užívání substrátů CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem je také vyloučeno. Pacienti se mohou poradit s lékařem studie, aby určil, zda lze použít alternativní léky. Následující kategorie léků a bylinných doplňků musí být vysazeny alespoň po stanovenou dobu, než může být pacient léčen:

  • Silné induktory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 3 týdny před léčbou ve studii
  • Silné inhibitory CYP3A4/5, CYP2C9 a CYP2C19: >= 1 týden před léčbou ve studii
  • Substráty CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem: >= 1 den před léčbou ve studii
  • Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti, kteří nemohou přerušit souběžnou léčbu inhibitory protonové pumpy (PPI). Pacienti se mohou poradit se studijním lékařem, aby určil, zda lze takové léky přerušit. Ty musí být přerušeny >= 5 dní před studijní léčbou. Pacienti nemusí vysazovat uhličitan vápenatý. H2 blokátory a antacida jsou povoleny.
• Pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu do 30 dnů po podání M3814 (peposertib)
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože M3814 (peposertib) je inhibitor DNA-proteinkinázy (PK) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem M3814 (peposertib), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem M3814 (peposertib).
• Pacienti s malignitou v anamnéze do 3 let od screeningové návštěvy. Pacienti s kožními karcinomy nebo in-situ karcinomem budou zvažováni pro zařazení do studie případ od případu