Testando a adição de uma nova droga anticancerígena, M3814 (Peposertib), à radioterapia para câncer pancreático localizado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma pancreático confirmado patologicamente
• Recebeu 4-6 meses de quimioterapia de indução com fluorouracil, irinotecano, leucovorina e oxaliplatina (FOLFIRINOX) ou gencitabina/Abraxane, de acordo com o padrão de tratamento

• Os pacientes devem ter câncer pancreático localmente avançado de acordo com as Diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (versão 1.2020) na tomografia computadorizada realizada dentro de 21 dias após o registro. A doença localmente avançada é definida como qualquer uma das seguintes:

  • Para tumores de cabeça ou processo uncinado:

    • Contato de tumor sólido com artéria mesentérica superior > 180 graus
    • Contato do tumor sólido com eixo celíaco > 180 graus
    • Contato do tumor sólido com as artérias hepáticas comuns ou próprias > 180 graus ou

  • Para tumores do corpo ou da cauda do pâncreas:

    • Contato do tumor sólido > 180 graus com a artéria mesentérica superior ou eixo celíaco
    • Contato de tumor sólido com eixo celíaco e envolvimento aórtico ou
  • Veia mesentérica superior irreconstrutível ou veia porta devido a envolvimento tumoral ou oclusão (pode ser devido a tumor ou trombo brando)
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de M3814 (peposertib) em combinação com radiação hipofracionada em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 4.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 2,0 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina = < 1,5 x LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 51 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 12 semanas após a última dose da medicação do estudo.

  • Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legal autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que completaram a quimioterapia de indução há menos de 2 semanas ou mais de 8 semanas antes da inscrição no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia e neuropatia de grau = < 2
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a M3814 (peposertib)
• Evidência de doença metastática distante
• Mais de 1 linha de quimioterapia para o tratamento do câncer pancreático localizado
• Radiação abdominal prévia
• Doença inflamatória intestinal ativa ou doença do tecido conjuntivo
• Incapacidade de engolir medicamentos orais ou doença gastrointestinal limitando a absorção de agentes orais
• História de reação anafilática ao contraste iodado IV necessário para simulação de radiação. Pacientes com reações leves podem ser inscritos, mas devem receber pré-medicação para alergia ao contraste antes da imagem

• Pacientes que não podem descontinuar medicamentos concomitantes ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou fortes indutores das isoenzimas CYP3A4/5, CYP2CP e CYP2C19 do citocromo P450 (CYP). O uso concomitante de substratos CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito também está excluído. Os pacientes podem conversar com o médico do estudo para determinar se medicamentos alternativos podem ser usados. As seguintes categorias de medicamentos e suplementos fitoterápicos devem ser descontinuados por pelo menos o período de tempo especificado antes que o paciente possa ser tratado:

  • Indutores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 3 semanas antes do tratamento do estudo
  • Inibidores fortes de CYP3A4/5, CYP2C9 e CYP2C19: >= 1 semana antes do tratamento do estudo
  • Substratos de CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito: >= 1 dia antes do tratamento do estudo
  • Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes que não podem descontinuar os inibidores da bomba de prótons (IBPs) concomitantes. Os pacientes podem consultar o médico do estudo para determinar se tais medicamentos podem ser descontinuados. Estes devem ser descontinuados >= 5 dias antes do tratamento do estudo. Os pacientes não precisam interromper o carbonato de cálcio. Bloqueadores de H2 e antiácidos são permitidos.
• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias após a administração de M3814 (peposertib)
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o M3814 (peposertib) é um inibidor da DNA-proteína quinase (PK) com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M3814 (peposertib), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com M3814 (peposertib).
• Pacientes com história de malignidade dentro de 3 anos da visita de triagem. Pacientes com carcinomas cutâneos ou carcinoma in situ serão considerados para entrada no estudo caso a caso