Étude du pembrolizumab et du ramucirumab chez des patients atteints de TCC progressif après un traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

1. Carcinome à cellules transitionnelles confirmé histologiquement de l'urothélium (vessie, urètre ou bassinet du rein). Les patients présentant une pathologie mixte ne sont éligibles que s'ils ont une tumeur à cellules principalement transitionnelles sur la base d'un examen pathologique local.
2. Maladie non résécable, localement avancée ou métastatique.
3. Progression documentée de la maladie selon les critères RECIST 1.1 jusqu'à au moins une ligne antérieure de traitement systémique et pas plus de trois. Un traitement antérieur pour une maladie avancée doit inclure un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. Un traitement antérieur dans un cadre adjuvant ou néoadjuvant n'est pas considéré comme une ligne antérieure de chimiothérapie systémique, à moins que le patient n'ait progressé rapidement, tel que défini par ≤ 6 mois de la dernière dose dans ce cadre. S'il est ≤ 6 mois, il sera considéré comme une ligne de traitement préalable. Un traitement antérieur par chimiothérapie intravésiculaire, bacille de Calmette-Guérin (BCG) ou platine administré comme radiosensibilisant ne sera pas considéré comme une ligne de traitement systémique.
4. Une scintigraphie cérébrale par scanner avec contraste ou IRM doit être réalisée pour confirmer l'absence de métastases intracrâniennes.

5. La présence d'une maladie mesurable sur la base des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1) tel que déterminé par l'équipe d'étude du site. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans de telles lésions.

   un. Une maladie mesurable doit toujours être présente après le prétraitement à l'aiguille centrale ou par biopsie excisionnelle.

6. Fourni un consentement éclairé signé et sont disposés à se conformer aux calendriers et aux tests du protocole.
7. Fourni des tissus pour l'analyse de biomarqueurs à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale à l'aide d'une procédure à risque non significatif avant l'inscription. Des échantillons répétés peuvent être nécessaires si le tissu adéquat n'est pas fourni.
8. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
9. Âge : 18 ans ou plus au jour de la signature du consentement.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.
11. La protéine urinaire du patient est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette urinaire ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer <1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à cette protocole)
12. Fonction organique adéquate, telle que définie dans le tableau ci-dessous, avec tous les laboratoires de dépistage effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement :
13. Les patients sous anticoagulation à pleine dose doivent recevoir une dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire. S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0 et aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude) ou un état pathologique présent qui comporte un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou varices connues). Les patients sous traitement anticoagulant avec des tumeurs primaires non réséquées ou une récidive tumorale locale après résection ne sont pas éligibles.
14. Une espérance de vie prévue de ≥3 mois.
15. Résolution, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion, de tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement, d'une chirurgie ou d'une radiothérapie systémique antérieurs contre le cancer à un grade ≤ 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 5.0 (v 5.0)
16. Pour les patients de sexe masculin, sont stériles (y compris la vasectomie confirmée par l'analyse du sperme post-vasectomie) ou acceptent d'utiliser une méthode fiable de contrôle des naissances et de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.
17. Pour les patientes, sont chirurgicalement stériles, sont ménopausées ou acceptent d'utiliser une méthode de contraception très efficace (2 méthodes préférées) pendant l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
18. Si femme et en âge de procréer, doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.

Remarque : Potentiel de non-procréation (pour des raisons autres que médicales). Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour la patiente.

Critère d'exclusion:

1. Avoir une maladie non mesurable
2. Avoir des métastases cérébrales connues, une compression incontrôlée de la moelle épinière ou une maladie leptoméningée
3. Avoir reçu ≥ 3 lignes de traitement anticancéreux systémique antérieur pour une maladie avancée chez des patients atteints de cancer urothélial

4. Souffrez d'une maladie grave ou d'un ou plusieurs problèmes de santé, y compris, mais sans s'y limiter, les suivants :

   1. Diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après évaluation par le promoteur-investigateur.
   2. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
   3. A déjà reçu une greffe d'organe ou de tissu autologue ou allogénique
   4. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle
   5. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
   6. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
   7. Infection active connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C
   8. Cirrhose du foie à un niveau de Child-Pugh B (ou pire)
   9. Cirrhose du foie (de tout degré) et antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite résultant d'une cirrhose et nécessitant un traitement continu avec des diurétiques et/ou une paracentèse.
   10. Avoir une maladie cardiaque grave, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive; angine de poitrine instable; infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ; une valvulopathie sévère, modérée ou jugée cliniquement significative ; ou arythmies symptomatiques ou nécessitant un traitement (à l'exclusion des patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée)
   11. Infection cliniquement grave active ou non contrôlée
5. La patiente est enceinte ou allaite.
6. Le patient présente des preuves documentées radiologiquement d'une invasion majeure de vaisseaux sanguins ou d'un enrobage par le cancer.
7. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus
8. Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du traitement

9. Antécédents d'hémopathie maligne, de tumeur cérébrale primitive maligne, de sarcome malin ou d'autre tumeur solide maligne à priori non à l'étude, sauf :

   1. aucune preuve de cette maladie pendant 5 ans
   2. cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate
   3. carcinome in situ du col de l'utérus traité curativement ou autre carcinome non invasif ou néoplasme in situ
10. Avoir reçu un traitement systémique antérieur (y compris des agents expérimentaux) ciblant le récepteur VEGF/VEGF. Un traitement préalable avec un anticorps anti-CD137 ou anti-CTLA-4 est autorisé.
11. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'inscription Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
12. Avoir reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante ) dans les 4 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1
13. Avoir un trouble hémorragique important ou une vascularite ou avoir eu un épisode hémorragique de grade ≥ 3 dans les 12 semaines précédant l'inscription
14. Avoir subi un événement thrombotique artériel, y compris un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant l'inscription
15. Avoir subi un événement thromboembolique veineux (TEV) de grade 3 ou 4 considéré par l'investigateur comme menaçant le pronostic vital ou symptomatique et non traité de manière adéquate par un traitement anticoagulant, dans les 6 mois précédant l'inscription
16. Avoir des antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistule dans les 6 mois précédant l'inscription ou des facteurs de risque de perforation.
17. Avoir une occlusion intestinale, des antécédents ou la présence d'une entéropathie inflammatoire ou d'une résection intestinale étendue (hémicolectomie ou résection étendue de l'intestin grêle, soit une affection avec diarrhée chronique), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique
18. Avoir une hypertension non contrôlée, telle que définie comme Grade> 2 CTCAE Version 5.0 (cliniquement, le patient continue de présenter une tension artérielle élevée [systolique> 160 mmHg et / ou diastolique> 100 mmHg] malgré les médicaments)

19. Recevez un traitement chronique avec l'un des éléments suivants dans les 7 jours précédant l'inscription (remarque : l'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour est autorisée) :

    1. agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS ; tels que l'indométhacine, l'ibuprofène, le naproxène ou des agents similaires)
    2. autres agents antiplaquettaires (tels que le clopidogrel, la ticlopidine, le dipyridamole ou l'anagrélide)
20. Avoir eu une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou non cicatrisant dans les 28 jours précédant l'inscription
21. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée au cours de l'essai ou avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription, ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central dans les 7 jours précédant l'inscription. Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, le patient doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
22. Avoir subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines et / ou un traitement par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant l'inscription ou non récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des agents précédemment administrés. Remarque : La neuropathie (≤ Grade 2) ou les toxicités non graves et ne mettant pas la vie en danger, telles que l'alopécie, l'altération du goût ou les modifications des ongles, font exception à ce critère. Remarque : Une radiothérapie palliative pendant l'étude, si elle est cliniquement indiquée, peut être envisagée après consultation du moniteur médical.
23. Sont actuellement inscrits à un essai clinique impliquant un produit expérimental ou l'utilisation non approuvée d'un médicament, ou simultanément inscrits à tout autre type de recherche médicale jugé non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude ou médicament à l'étude interrompu dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue, avant l'inscription. Les patients participant à des enquêtes ou à des études observationnelles sont éligibles pour participer à cette étude.
24. Sont ou ont un membre de la famille immédiate (par exemple, conjoint, parent / tuteur légal, frère ou sœur ou enfant) qui est le personnel du site d'investigation ou du parrain directement impliqué dans cet essai, à moins que l'approbation du comité d'examen institutionnel (IRB) éventuel (par le président ou la personne désignée ) est donné permettant une exception à ce critère pour un patient spécifique
25. Avoir des preuves radiographiques de cavitation intratumorale
26. Avoir des antécédents d'hémoptysie macroscopique (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillère à café) dans les 2 mois précédant l'inscription
27. Avoir un épanchement pleural, du liquide péricardique ou une ascite nécessitant un drainage toutes les deux semaines ou plus fréquemment
28. Avoir le syndrome de la veine cave supérieure
29. Avoir une fibrose pulmonaire idiopathique préexistante comme en témoigne la tomodensitométrie/la radiographie au départ ; avez ou avez eu une maladie telle qu'une lésion pulmonaire aiguë, une fibrose pulmonaire idiopathique ou une pneumoconiose évidente sur une radiographie ; avez ou avez eu une maladie de pneumonie radiologique ou de pneumonie médicamenteuse.
30. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
31. Impossible d'avoir une biopsie au trocart ou une biopsie excisionnelle avant le traitement.