Studie van pembrolizumab en ramucirumab bij patiënten met progressieve TCC na behandeling met een immuuncontrolepuntremmer

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd overgangscelcarcinoom van het urotheel (blaas, urethra of nierbekken). Patiënten met gemengde pathologie komen alleen in aanmerking als ze overwegend een overgangsceltumor hebben op basis van lokale pathologiebeoordeling.
2. Inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
3. Gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST 1.1-criteria naar ten minste één eerdere lijn van systemische therapie en niet meer dan drie. Voorafgaande therapie voor gevorderde ziekte moet een immuuncontrolepuntremmer bevatten. Eerdere therapie in een adjuvante of neoadjuvante setting wordt niet beschouwd als een eerdere lijn van systemische chemotherapie, tenzij de patiënt snelle vooruitgang heeft geboekt, zoals gedefinieerd door ≤ 6 maanden van de laatste dosis in deze setting. Als het ≤ 6 maanden is, wordt het beschouwd als een eerdere behandelingslijn. Voorafgaande behandeling met intravesiculaire chemotherapie, bacillus Calmette-Guérin (BCG) of platina als stralingsgevoelig makend middel wordt niet beschouwd als een systemische behandelingslijn.
4. Een hersenscan via CT met contrast of MRI moet worden uitgevoerd om de afwezigheid van intracraniale metastase te bevestigen.

5. De aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Versie 1.1 (RECIST 1.1) zoals bepaald door het locatieonderzoeksteam. Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.

   A. Meetbare ziekte moet nog steeds aanwezig zijn na voorbehandeling kernnaald of excisiebiopsie.

6. Mits ondertekende geïnformeerde toestemming en vatbaar zijn voor naleving van protocolschema's en testen.
7. Leverde weefsel voor biomarkeranalyse van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie met behulp van een niet-significante risicoprocedure voorafgaand aan inschrijving. Herhaalmonsters kunnen nodig zijn als er niet voldoende weefsel wordt verstrekt.
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
9. Leeftijd: 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening toestemming.
10. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen.
11. Het eiwit in de urine van de patiënt is ≤1+ bij peilstok of routine-urineanalyse (UA; als urine-peilstok of routine-analyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit onderzoek mogelijk te maken protocol)
12. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel, waarbij alle screeningslaboratoria binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling zijn uitgevoerd:
13. Patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of laagmoleculaire heparine krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet de patiënt een INR ≤ 3,0 hebben en geen actieve bloeding (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijv. of bekende varices). Patiënten die antistollingstherapie ondergaan met niet-gereseceerde primaire tumoren of lokaal tumorrecidief na resectie komen niet in aanmerking.
14. Een verwachte levensverwachting van ≥3 maanden.
15. Oplossing, tenzij anders vermeld in de opnamecriteria, van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere systemische kankertherapie, chirurgie of radiotherapie tot graad ≤1 door National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0 (v 5.0)
16. Voor mannelijke patiënten: steriel zijn (inclusief vasectomie bevestigd door sperma-analyse na vasectomie) of ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.
17. Voor vrouwelijke patiënten: chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn of akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (2 methoden hebben de voorkeur) tijdens het onderzoek en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
18. Als vrouw en in de vruchtbare leeftijd, moet binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.

Let op: niet vruchtbaar (om andere dan medische redenen). Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptie is voor de patiënt.

Uitsluitingscriteria:

1. Heb een niet-meetbare ziekte
2. Bekende hersenmetastasen, ongecontroleerde compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale ziekte
3. ≥3 regels eerdere systemische antikankertherapie hebben gekregen voor gevorderde ziekte bij patiënten met urotheelkanker

4. Een ernstige ziekte of medische aandoening(en) hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

   1. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na evaluatie door de sponsor-onderzoeker.
   2. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijvoorbeeld thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
   3. Eerder een autologe of allogene orgaan- of weefseltransplantatie heeft ondergaan
   4. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis
   5. Geschiedenis van interstitiële longziekte
   6. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) gerelateerde ziekte
   7. Bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie
   8. Levercirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger)
   9. Levercirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose en die voortdurende behandeling met diuretica en/of paracentese vereist.
   10. Een ernstige hartaandoening heeft, zoals congestief hartfalen; instabiele angina pectoris; myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden; valvulopathie die ernstig of matig is of klinisch significant wordt geacht; of aritmieën die symptomatisch zijn of behandeling vereisen (niet inclusief patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren)
   11. Actieve of ongecontroleerde klinisch ernstige infectie
5. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
6. De patiënt heeft radiologisch gedocumenteerd bewijs van een grote bloedvatinvasie of omhulling door kanker.
7. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen
8. Bekende allergie of overgevoeligheidsreactie op een van de behandelingscomponenten

9. Geschiedenis van hematologische maligniteit, kwaadaardige primaire hersentumor, kwaadaardig sarcoom of andere kwaadaardige prioritaire solide tumor die niet wordt bestudeerd, behalve:

   1. geen bewijs van die ziekte gedurende 5 jaar
   2. adequaat behandelde niet-melanome huidkanker
   3. curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ of ander niet-invasief carcinoom of in situ neoplasma
10. Eerdere systemische therapie hebben gekregen (inclusief onderzoeksgeneesmiddelen) gericht op de VEGF/VEGF-receptor. Voorafgaande therapie met anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam is toegestaan.
11. Een levend vaccin hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
12. Transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine hebben gekregen) ) binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1
13. Een significante bloedingsstoornis of vasculitis hebben of een bloedingsepisode van graad ≥ 3 hebben gehad binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving
14. Een arteriële trombotische gebeurtenis hebben meegemaakt, waaronder een myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
15. Graad 3 of 4 veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) hebben doorgemaakt die door de onderzoeker als levensbedreigend worden beschouwd of die symptomatisch zijn en niet adequaat worden behandeld met antistollingstherapie, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
16. Een voorgeschiedenis hebben van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of risicofactoren voor perforatie.
17. Een darmobstructie, voorgeschiedenis of aanwezigheid van inflammatoire enteropathie of uitgebreide darmresectie (hemicolectomie of uitgebreide dunne darmresectie, beide aandoeningen met chronische diarree), de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree hebben
18. Ongecontroleerde hypertensie hebben, zoals gedefinieerd als Graad >2 CTCAE versie 5.0 (klinisch gezien blijft de patiënt verhoogde bloeddruk ervaren [systolisch >160 mmHg en/of diastolisch >100 mmHg] ondanks medicatie)

19. Ondergaat chronische therapie met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving (let op: gebruik van aspirine in doses tot 325 mg / dag is toegestaan):

    1. niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's; zoals indomethacine, ibuprofen, naproxen of vergelijkbare middelen)
    2. andere bloedplaatjesaggregatieremmers (zoals clopidogrel, ticlopidine, dipyridamol of anagrelide)
20. Binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk hebben gehad
21. Een electieve of geplande grote operatie heeft ondergaan tijdens de studie of een grote operatie heeft ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, of plaatsing van een centraal veneus toegangsapparaat binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet de patiënt voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen.
22. Chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie hebben gehad binnen 2 weken en/of behandeling met monoklonale antilichamen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van eerder toegediende middelen. Opmerking: Neuropathie (≤ Graad 2) of niet-ernstige en niet-levensbedreigende toxiciteiten, zoals alopecia, veranderde smaak of nagelveranderingen, vormen een uitzondering op dit criterium. Opmerking: Palliatieve radiotherapie tijdens het onderzoek kan, indien klinisch geïndiceerd, worden overwogen na overleg met de medische monitor.
23. Zijn momenteel ingeschreven in een klinische studie met een onderzoeksproduct of niet-goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel, of gelijktijdig ingeschreven in enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar is met dit onderzoek of het stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die deelnemen aan enquêtes of observationele onderzoeken komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
24. Een direct familielid bent of heeft (bijvoorbeeld echtgenoot, ouder/wettelijke voogd, broer of zus of kind) die onderzoekslocatie is of sponsorpersoneel dat direct betrokken is bij dit onderzoek, tenzij goedkeuring door de toekomstige institutionele beoordelingsraad (IRB) (door voorzitter of aangewezen persoon) ) wordt gegeven om voor een specifieke patiënt een uitzondering op dit criterium toe te staan
25. Radiografisch bewijs hebben van intratumorcavitatie
26. Een voorgeschiedenis hebben van grove bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving
27. Pleurale effusie, pericardiale vloeistof of ascites hebben die om de week of vaker moeten worden afgevoerd
28. Heb een superieur vena cava-syndroom
29. Reeds bestaande idiopathische longfibrose hebben, zoals blijkt uit CT-scan/röntgenfoto bij baseline; een ziekte van acute longbeschadiging, idiopathische longfibrose of pneumoconiose heeft of heeft gehad die zichtbaar is op een röntgenfoto; een ziekte van stralingspneumonie of door geneesmiddelen veroorzaakte longontsteking heeft of heeft gehad.
30. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
31. Kan geen kernnaald- of excisiebiopsie voor de behandeling ondergaan.