A pembrolizumab és a ramucirumab vizsgálata progresszív TCC-ben szenvedő betegekben immunellenőrző-gátlóval végzett kezelés után

Bevételi kritériumok:

1. Az urothelium (hólyag, húgycső vagy vesemedence) szövettanilag igazolt átmeneti sejtes karcinóma. A vegyes patológiájú betegek csak akkor vehetők igénybe, ha a helyi patológiai áttekintés alapján túlnyomórészt átmeneti sejtdaganattal rendelkeznek.
2. Nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség.
3. A RECIST 1.1 kritériumok szerint dokumentált betegség progressziója legalább egy korábbi szisztémás terápia szerint, de legfeljebb három. Az előrehaladott betegség korábbi terápiájának tartalmaznia kell egy immunkontroll-gátlót. A korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kezelés nem tekinthető a szisztémás kemoterápia korábbi vonalának, kivéve, ha a beteg gyorsan javult az utolsó adag ≤ 6 hónapjával ebben a helyzetben. Ha ≤ 6 hónap, akkor az előzetes kezelési vonalnak minősül. Az intravezikuláris kemoterápiával, a bacillus Calmette-Guérin-nel (BCG) vagy a sugárérzékenyítő szerként adott platinával végzett korábbi kezelés nem tekinthető szisztémás kezelési vonalnak.
4. A koponyaűri metasztázis hiányának igazolására CT-vel végzett agyvizsgálatot kell végezni kontrasztanyaggal vagy MRI-vel.

5. Mérhető betegség jelenléte a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) alapján, ahogy azt a helyszíni vizsgálati csoport meghatározta. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő daganatos elváltozások akkor tekinthetők mérhetőnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.

   a. A mérhető betegségnek továbbra is jelen kell lennie az előkezeléses tűsugaras vagy kimetsző biopszia után.

6. Feltéve, hogy aláírt, tájékozott beleegyezést kapnak, és alkalmasak a protokoll ütemezésének és tesztelésének betartására.
7. Szövet biztosított egy újonnan nyert core vagy excíziós biopsziából származó, nem szignifikáns kockázatú eljárást alkalmazó daganatos elváltozás biomarker-elemzéséhez a felvétel előtt. Ha nem biztosított megfelelő szövet, ismételt mintavételre lehet szükség.
8. ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
9. Életkor: 18 éves vagy idősebb a hozzájárulás aláírásának napján.
10. Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására. Bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás előtt aláírt, tájékozott beleegyezést kell szerezni.
11. A páciens vizeletfehérje értéke ≤1+ a mérőpálcán vagy a rutin vizeletvizsgálaton (UA; ha a vizeletmérő pálca vagy a rutin analízis értéke ≥2+, a 24 órás fehérjevizsgálatnak 1000 mg fehérjét kell kimutatnia 24 óra alatt ahhoz, hogy részt vehessen ebben jegyzőkönyv)
12. Megfelelő szervműködés, az alábbi táblázatban meghatározottak szerint, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrőlaboratórium elvégzésével:
13. A teljes dózisú véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil dózisú (legalább 14 napos időtartamú) orális antikoagulánst vagy kis molekulatömegű heparint kell kapniuk. Ha warfarint kap, a beteg INR-jének ≤ 3,0-nak kell lennie, és nem kell aktív vérzése (azaz nincs vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül), vagy olyan kóros állapotnak kell jelen lennie, amely magas vérzési kockázattal jár (pl. nagyobb ereket érintő daganat) vagy ismert visszér). Azok a betegek, akik antikoaguláns kezelésben részesülnek nem reszekált primer daganatokkal vagy a reszekciót követő lokális daganat kiújulásával, nem jogosultak a vizsgálatra.
14. A várható élettartam ≥3 hónap.
15. Hacsak a felvételi kritériumok másként nem rendelkeznek, a korábbi szisztémás rákterápia, műtét vagy sugárterápia klinikailag jelentős toxikus hatásának ≤1-es fokozatú megoldása a National Cancer Institute (NCI) mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) által, 5.0 verzió (v 5.0)
16. Férfi betegek esetében sterilek (beleértve a vazektómia utáni spermaanalízissel megerősített vazektómiát is), vagy beleegyeznek abba, hogy megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, és nem adnak spermát a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő legalább 120 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.
17. Nőbetegek esetében műtétileg sterilek, posztmenopauzában vannak, vagy beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak (2 módszer előnyben részesítve) a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig.
18. Ha nő és fogamzóképes korú, negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a felvételt megelőző 7 napon belül.

Megjegyzés: Nem fogamzóképes (nem egészségügyi okok miatt). Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a bevett és preferált fogamzásgátlás a páciens számára.

Kizárási kritériumok:

1. Nem mérhető betegsége van
2. Ismert agyi áttétek, ellenőrizetlen gerincvelő-kompresszió vagy leptomeningeális betegség
3. Korábban ≥ 3 sor szisztémás rákellenes kezelésben részesült urothelrákos betegek előrehaladott betegsége miatt

4. Súlyos betegsége vagy egészségügyi állapota(i), beleértve, de nem kizárólagosan, a következőket:

   1. Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülő 7 napon belül a próbakezelés első adagja előtt. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a szponzor-vizsgáló értékelése után engedélyezhető.
   2. Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (vagyis betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
   3. Korábban autológ vagy allogén szerv- vagy szövetátültetésen esett át
   4. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt
   5. Intersticiális tüdőbetegség története
   6. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség
   7. Ismert aktív hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés
   8. Májcirrhosis Child-Pugh B (vagy rosszabb) szintű
   9. Májcirrhosis (bármilyen fokú) és a kórelőzményben szereplő hepatikus encephalopathia vagy cirrhosisból eredő, klinikailag jelentős ascites. Klinikailag jelentõs ascites alatt a cirrhosisból eredõ hasvízkórt értjük, amely folyamatos vizelethajtó kezelést és/vagy paracentézist igényel.
   10. súlyos szívbetegsége van, például pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris; szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban; súlyos, közepes fokú vagy klinikailag jelentősnek ítélt valvulopathia; vagy tüneti vagy kezelést igénylő aritmiák (kivéve a frekvenciaszabályozott pitvarfibrillációban szenvedő betegeket)
   11. Aktív vagy kontrollálatlan klinikailag súlyos fertőzés
5. A beteg terhes vagy szoptat.
6. A páciensnek radiológiailag dokumentált bizonyítéka van a jelentős vérerek inváziójára vagy a rák beágyazódására.
7. Ismert pszichiátriai vagy szerhasználati zavarok
8. Ismert allergiás vagy túlérzékenységi reakció a kezelés bármely összetevőjével szemben

9. Hematológiai rosszindulatú daganat, rosszindulatú elsődleges agydaganat, rosszindulatú szarkóma vagy más, nem vizsgált rosszindulatú elsődleges szolid daganat anamnézisében, kivéve:

   1. 5 éve nincs bizonyíték arra a betegségre
   2. megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák
   3. gyógyítólag kezelt méhnyakrák in situ vagy egyéb nem invazív karcinóma vagy in situ daganat
10. Bármilyen korábbi szisztémás terápiában részesült (beleértve a vizsgálati szereket is), amelyek a VEGF/VEGF receptort célozták. Az anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitesttel végzett előzetes kezelés megengedett.
11. Élő vakcinát kapott a felvételt megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni oltóanyagok általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
12. vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúzióját vagy kolóniastimuláló faktorok (beleértve a granulocita telep-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetint] beadását. ) az 1. ciklust megelőző 4 héten belül 1. nap
13. Jelentős vérzési rendellenessége vagy vasculitise van, vagy 3. fokozatú vérzéses epizódja volt a beiratkozást megelőző 12 héten belül
14. Bármilyen artériás trombózisos eseményt tapasztalt, beleértve a szívinfarktust, instabil anginát, agyi érkatasztrófát vagy átmeneti ischaemiás rohamot a felvételt megelőző 6 hónapon belül
15. Bármilyen 3. vagy 4. fokozatú vénás thromboemboliás eseményt (VTE) tapasztalt, amelyet a vizsgáló életveszélyesnek tart, vagy amely tüneti és nem kezelt megfelelően véralvadásgátló kezeléssel a felvételt megelőző 6 hónapon belül
16. Ha a kórelőzményében szerepel gyomor-bélrendszeri perforáció és/vagy fisztula a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy a perforáció kockázati tényezői.
17. bélelzáródása, gyulladásos enteropátiája vagy kiterjedt bélreszekciója (hemicolectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció, bármelyik krónikus hasmenéssel járó állapot), Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy krónikus hasmenés van a kórtörténetében vagy jelenléte
18. Kontrollálatlan magas vérnyomása van, a CTCAE 5.0-s verziójának 2. fokozatánál (klinikailag a beteg továbbra is magas vérnyomást tapasztal [szisztolés > 160 Hgmm és/vagy diasztolés > 100 Hgmm] a gyógyszerek ellenére)

19. A felvételt megelőző 7 napon belül krónikus kezelésben részesül a következők bármelyikével (megjegyzés: az aszpirin napi 325 mg-os adagig történő alkalmazása megengedett):

    1. nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, például indometacin, ibuprofen, naproxen vagy hasonló szerek)
    2. egyéb thrombocyta-aggregációt gátló szerek (például klopidogrél, tiklopidin, dipiridamol vagy anagrelid)
20. Súlyos vagy nem gyógyuló sebe, fekélye vagy csonttörése volt a felvételt megelőző 28 napon belül
21. A vizsgálat során tervezett vagy tervezett nagy műtéten esett át, vagy a beiratkozást megelőző 28 napon belül jelentős műtéten esett át, vagy a beiratkozást megelőző 7 napon belül központi vénás hozzáférési eszközt helyeztek el. Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, a terápia megkezdése előtt a betegnek megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
22. 2 héten belül kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárkezelésben részesült, és/vagy monoklonális antitest kezelésben részesült 4 héten belül a felvételt megelőzően, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban alkalmazott szerekkel. Megjegyzés: A neuropátia (≤ 2. fokozat) vagy a nem súlyos és nem életveszélyes toxicitások, mint pl. alopecia, íz- vagy körömváltozások kivételt képeznek ez alól a kritérium alól. Megjegyzés: A vizsgálat alatti palliatív sugárkezelés, ha klinikailag indokolt, az orvosi monitorral történt egyeztetést követően mérlegelhető.
23. Jelenleg olyan klinikai vizsgálatban vesznek részt, amely vizsgálati készítményt vagy gyógyszer nem jóváhagyott használatát foglalja magában, vagy egyidejűleg bármely más típusú orvosi kutatásban vesznek részt, amelyről úgy ítélték meg, hogy tudományosan vagy orvosilag nem kompatibilis ezzel a vizsgálattal, vagy 28 napon belül vagy 5 napon belül abbahagyták a vizsgálati gyógyszert. a gyógyszer felezési ideje, amelyik hosszabb, a felvétel előtt. A felmérésekben vagy megfigyeléses vizsgálatokban részt vevő betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.
24. Van vagy van egy közvetlen családtagja (például házastárs, szülő/törvényes gyám, testvér vagy gyermek), aki a vizsgálat helyszíne vagy a szponzor személyzete közvetlenül érintett ebben a vizsgálatban, kivéve, ha a leendő intézményi felülvizsgálati testület (IRB) jóváhagyja (az elnök vagy a megbízott által). ).
25. Legyen radiográfiás bizonyítéka intratumor kavitációra
26. a kórelőzményében bruttó hemoptysis (definíció szerint élénkvörös vér vagy ≥ 1/2 teáskanál) szerepel a felvételt megelőző 2 hónapon belül
27. Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadék vagy ascites van, amely minden második héten vagy gyakrabban ürítést igényel
28. Van superior vena cava szindrómája
29. Korábban fennálló idiopátiás tüdőfibrózisa van, amelyet a kiindulási állapot CT-vizsgálata/röntgenfelvétele igazolt; ha akut tüdősérülésből, idiopátiás tüdőfibrózisból vagy pneumokoniózisból álló betegsége van vagy volt, amely röntgenfelvételen látható; bármilyen sugár- vagy gyógyszer okozta tüdőgyulladásban szenved vagy volt.
30. Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
31. Nem végezhető elõkezelési magtû vagy excisionális biopszia.