Undersøgelse af Pembrolizumab og Ramucirumab i Pts med progressiv TCC efter behandling med en immun checkpoint-hæmmer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet overgangscellekarcinom i urothelium (blære, urinrør eller nyrebækken). Patienter med blandet patologi er kun kvalificerede, hvis de har overvejende overgangscelletumor baseret på lokal patologigennemgang.
2. Ikke-operabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
3. Dokumenteret sygdomsprogression ved RECIST 1.1-kriterier til mindst én tidligere linje af systemisk terapi og ikke mere end tre. Forudgående behandling for fremskreden sygdom skal omfatte en immun checkpoint-hæmmer. Tidligere behandling i en adjuverende eller neoadjuverende indstilling betragtes ikke som en tidligere linje af systemisk kemoterapi, medmindre patienten har udviklet sig hurtigt som defineret med ≤ 6 måneders sidste dosis i denne indstilling. Hvis det er ≤ 6 måneder, vil det blive betragtet som en tidligere behandlingslinje. Tidligere behandling med intravesikulær kemoterapi, bacillus Calmette -Guérin (BCG) eller platin givet som et strålingssensibiliserende middel vil ikke blive betragtet som en systemisk behandlingslinje.
4. En hjerneskanning via CT med kontrast eller MR skal udføres for at bekræfte fravær af intrakraniel metastase.

5. Tilstedeværelsen af ​​målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterierne i solide tumorer version 1.1 (RECIST 1.1) som bestemt af stedets undersøgelsesteam. Tumorlæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.

   en. Målbar sygdom skal stadig være til stede efter forbehandling kerne-nål eller excisional biopsi.

6. Forudsat underskrevet informeret samtykke og er modtagelige for overholdelse af protokolskemaer og testning.
7. Tilvejebragt væv til biomarkøranalyse fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion ved hjælp af en ikke-signifikant risikoprocedure før tilmelding. Det kan være nødvendigt at gentage prøver, hvis der ikke er tilstrækkeligt væv.
8. ECOG Performance Status på 0 eller 1.
9. Alder: 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af samtykke.
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Et underskrevet informeret samtykke skal indhentes forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
11. Patientens urinprotein er ≤1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinstik eller rutineanalyse er ≥2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein demonstrere <1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i dette protokol)
12. Tilstrækkelig organfunktion, som defineret i nedenstående tabel, med alle screeninglaboratorier udført inden for 14 dage efter behandlingsstart:
13. Patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin. Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤ 3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen) eller patologisk tilstand tilstede, der indebærer en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer). Patienter i antikoagulationsbehandling med ikke-resektionerede primære tumorer eller lokalt tumortilbagefald efter resektion er ikke kvalificerede.
14. En forventet levetid på ≥3 måneder.
15. Resolution, medmindre andet er angivet i inklusionskriterierne, af alle klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere systemisk cancerterapi, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤1 af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5.0 (v 5.0)
16. For mandlige patienter, er sterile (herunder vasektomi bekræftet ved post-vasektomi sædanalyse) eller accepterer at bruge en pålidelig præventionsmetode og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.
17. For kvindelige patienter, er kirurgisk sterile, er postmenopausale eller accepterer at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (2 metoder foretrækkes) under undersøgelsen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Hvis kvinden og i den fødedygtige alder, skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding.

Bemærk: Ikke-fertilitet (af andre end medicinske årsager). Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den etablerede og foretrukne prævention for patienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Har ikke-målbar sygdom
2. Har kendte hjernemetastaser, ukontrolleret rygmarvskompression eller leptomeningeal sygdom
3. Har modtaget ≥3 linjer tidligere systemisk anticancerbehandling for fremskreden sygdom hos urotelkræftpatienter

4. Har en alvorlig sygdom eller medicinske tilstande, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   1. Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter evaluering af sponsor-investigator.
   2. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (det vil sige med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
   3. Modtaget en tidligere autolog eller allogen organ- eller vævstransplantation
   4. Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
   5. Anamnese med interstitiel lungesygdom
   6. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom
   7. Kendt aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C infektion
   8. Levercirrhose på et niveau af Child-Pugh B (eller værre)
   9. Levercirrhose (enhver grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites, der er et resultat af cirrhose og kræver løbende behandling med diuretika og/eller paracentese.
   10. Har en alvorlig hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt; ustabil angina pectoris; myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder; valvulopati, der er svær, moderat eller anses for klinisk signifikant; eller arytmier, der er symptomatiske eller kræver behandling (ikke inklusive patienter med hastighedskontrolleret atrieflimren)
   11. Aktiv eller ukontrolleret klinisk alvorlig infektion
5. Patienten er gravid eller ammer.
6. Patienten har røntgenologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af kræft.
7. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser
8. Kendt allergi- eller overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​behandlingskomponenterne

9. Anamnese med hæmatologisk malignitet, malign primær hjernetumor, malignt sarkom eller anden malign priory solid tumor, der ikke er undersøgt, undtagen:

   1. ingen tegn på den sygdom i 5 år
   2. tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft
   3. kurativt behandlet cervikal carcinom in situ eller andet ikke-invasivt carcinom eller in situ neoplasma
10. Har modtaget nogen tidligere systemisk behandling (inklusive forsøgsmidler) rettet mod VEGF/VEGF-receptoren. Forudgående behandling med anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof er tilladt.
11. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før tilmelding Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
12. Har modtaget transfusion af blodprodukter (herunder blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin ) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1
13. Har en signifikant blødningsforstyrrelse eller vaskulitis eller haft en grad ≥3 blødningsepisode inden for 12 uger før indskrivning
14. Har oplevet nogen arteriel trombotisk hændelse, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før indskrivning
15. Har oplevet nogen grad 3 eller 4 venøs tromboembolisk hændelse (VTE), som af investigator anses for at være livstruende, eller som er symptomatisk og ikke behandles tilstrækkeligt med antikoaguleringsterapi, inden for 6 måneder før indskrivning
16. Har en historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før indskrivning eller risikofaktorer for perforation.
17. Har en tarmobstruktion, historie eller tilstedeværelse af inflammatorisk enteropati eller omfattende tarmresektion (hemikolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion, enten tilstand med kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré
18. Har ukontrolleret hypertension, som defineret som Grad >2 CTCAE Version 5.0 (klinisk oplever patienten fortsat forhøjet blodtryk [systolisk >160 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg] trods medicin)

19. Modtager kronisk behandling med et eller flere af følgende inden for 7 dage før tilmelding (bemærk: brug af aspirin i doser op til 325 mg/dag er tilladt):

    1. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID'er; såsom indomethacin, ibuprofen, naproxen eller lignende midler)
    2. andre anti-blodplademidler (såsom clopidogrel, ticlopidin, dipyridamol eller anagrelid)
20. Har haft et alvorligt eller ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud inden for 28 dage før tilmelding
21. Få et valgfag eller en planlagt større operation i løbet af forsøget eller har gennemgået en større operation inden for 28 dage før tilmelding, eller placering af central venøs adgangsanordning inden for 7 dage før tilmelding. Bemærk: Hvis patienten har gennemgået en større operation, skal patienten have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
22. Har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger og/eller monoklonalt antistofbehandling inden for 4 uger før optagelse eller ikke restitueret (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra tidligere administrerede midler. Bemærk: Neuropati (≤ grad 2) eller ikke-alvorlige og ikke-livstruende toksiciteter, såsom alopeci, ændret smag eller negleforandringer, er en undtagelse fra dette kriterium. Bemærk: Palliativ strålebehandling under undersøgelsen, hvis det er klinisk indiceret, kan overvejes efter samråd med den medicinske monitor.
23. Er i øjeblikket tilmeldt et klinisk forsøg, der involverer et forsøgsprodukt eller ikke-godkendt brug af et lægemiddel, eller er samtidig tilmeldt enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med denne undersøgelse eller afbrudt undersøgelseslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider for lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før tilmelding. Patienter, der deltager i undersøgelser eller observationsundersøgelser, er kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse.
24. Er eller har et nærmeste familiemedlem (f.eks. ægtefælle, forælder/værge, søskende eller barn), som er undersøgelsessted eller sponsorpersonale direkte involveret i dette forsøg, medmindre den potentielle institutionelle revisionsudvalg (IRB) godkender (af formanden eller udpeget ) gives for at tillade undtagelse fra dette kriterium for en specifik patient
25. Har røntgengrafisk tegn på intratumor kavitation
26. Har en historie med alvorlig hæmotyse (defineret som lys rødt blod eller ≥ 1/2 tsk) inden for 2 måneder før tilmelding
27. Har pleural effusion, perikardievæske eller ascites, der kræver dræning hver anden uge eller oftere
28. Har superior vena cava syndrom
29. Har allerede eksisterende idiopatisk lungefibrose som påvist ved CT-scanning/røntgen ved baseline; har eller har haft en sygdom med akut lungeskade, idiopatisk lungefibrose eller pneumokoniose, som er tydelig på et røntgenbillede; har eller har haft nogen sygdom med strålingslungebetændelse eller lægemiddelinduceret lungebetændelse.
30. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
31. Ude af stand til at få en forbehandlingskerne-nål eller excisionsbiopsi.