Studie av Pembrolizumab og Ramucirumab i Pts med progressiv TCC etter behandling med en immunkontrollpunkthemmer

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet overgangscellekarsinom i urotelet (blære, urinrør eller nyrebekken). Pasienter med blandet patologi er kun kvalifisert hvis de har hovedsakelig overgangscelletumor basert på lokal patologigjennomgang.
2. Uopererbar, lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
3. Dokumentert sykdomsprogresjon etter RECIST 1.1-kriterier til minst én tidligere linje med systemisk terapi og ikke mer enn tre. Tidligere behandling for avansert sykdom må inkludere en immunkontrollpunkthemmer. Tidligere behandling i en adjuvant eller neoadjuvant setting anses ikke som en tidligere linje for systemisk kjemoterapi, med mindre pasienten har utviklet seg raskt som definert med ≤ 6 måneder etter siste dose i denne settingen. Hvis det er ≤ 6 måneder, vil det bli sett på som en tidligere behandlingslinje. Tidligere behandling med intravesikulær kjemoterapi, bacillus Calmette -Guérin (BCG), eller platina gitt som et strålesensibiliserende middel vil ikke bli vurdert som en systemisk behandlingslinje.
4. En hjerneskanning via CT med kontrast eller MR skal utføres for å bekrefte fravær av intrakraniell metastase.

5. Tilstedeværelsen av målbar sykdom basert på responsevalueringskriteriene i solide svulster versjon 1.1 (RECIST 1.1) som bestemt av stedsstudieteamet. Tumorlesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.

   en. Målbar sykdom må fortsatt være tilstede etter forbehandling kjernenål eller eksisjonsbiopsi.

6. Forutsatt signert informert samtykke og er i stand til å overholde protokollplaner og testing.
7. Levert vev for biomarkøranalyse fra en nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon ved bruk av en ikke-signifikant risikoprosedyre før registrering. Gjentatte prøver kan være nødvendig hvis det ikke er tilstrekkelig vev.
8. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
9. Alder: 18 år eller eldre på dagen for signering av samtykke.
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke. Et signert informert samtykke må innhentes før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
11. Pasientens urinprotein er ≤1+ på peilepinne eller rutinemessig urinanalyse (UA; hvis urinpeilepinne eller rutineanalyse er ≥2+, må en 24-timers urinsamling for protein demonstrere <1000 mg protein i løpet av 24 timer for å tillate deltakelse i dette protokoll)
12. Tilstrekkelig organfunksjon, som definert i tabellen nedenfor, med alle screeninglaboratorier utført innen 14 dager etter behandlingsstart:
13. Pasienter på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av oralt antikoagulasjonsmiddel eller lavmolekylært heparin. Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR ≤ 3,0 og ingen aktiv blødning (dvs. ingen blødning innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen) eller patologisk tilstand som medfører høy risiko for blødning (f.eks. svulst som involverer store kar eller kjente varicer). Pasienter på antikoagulasjonsbehandling med ikke-reseksjonerte primære svulster eller lokalt tumorresidiv etter reseksjon er ikke kvalifisert.
14. En forventet levetid på ≥3 måneder.
15. Oppløsning, med mindre annet er angitt i inklusjonskriteriene, av alle klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere systemisk kreftbehandling, kirurgi eller strålebehandling til grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0 (v 5.0)
16. For mannlige pasienter, er sterile (inkludert vasektomi bekreftet ved post-vasektomi sædanalyse) eller godtar å bruke en pålitelig prevensjonsmetode og ikke donere sæd under studien og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.
17. For kvinnelige pasienter, er kirurgisk sterile, er postmenopausale, eller godtar å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (2 metoder foretrukket) under studien og i 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
18. Hvis kvinne og i fertil alder, må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før påmelding.

Merk: Ikke-fertil potensial (av andre enn medisinske årsaker). Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den etablerte og foretrukne prevensjonen for pasienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Har ikke-målbar sykdom
2. Har kjente hjernemetastaser, ukontrollert ryggmargskompresjon eller leptomeningeal sykdom
3. Har mottatt ≥3 linjer tidligere systemisk antikreftbehandling for avansert sykdom hos urotelkreftpasienter

4. Har en alvorlig sykdom eller medisinsk(e) tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

   1. Diagnostisering av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter evaluering av sponsor-etterforskeren.
   2. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (det vil si med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (for eksempel tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
   3. Mottatt en tidligere autolog eller allogen organ- eller vevstransplantasjon
   4. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt
   5. Historie med interstitiell lungesykdom
   6. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom
   7. Kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon
   8. Levercirrhose på et nivå av Child-Pugh B (eller verre)
   9. Levercirrhose (hvilken som helst grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites som skyldes skrumplever og som krever pågående behandling med diuretika og/eller paracentese.
   10. Har en alvorlig hjertetilstand, for eksempel kongestiv hjertesvikt; ustabil angina pectoris; hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene; valvulopati som er alvorlig, moderat eller anses som klinisk signifikant; eller arytmier som er symptomatiske eller krever behandling (ikke inkludert pasienter med hastighetskontrollert atrieflimmer)
   11. Aktiv eller ukontrollert klinisk alvorlig infeksjon
5. Pasienten er gravid eller ammer.
6. Pasienten har røntgenologisk dokumentert bevis på større blodåreinvasjon eller innkapsling av kreft.
7. Kjente psykiatriske eller ruslidelser
8. Kjent allergi- eller overfølsomhetsreaksjon mot noen av behandlingskomponentene

9. Anamnese med hematologisk malignitet, ondartet primær hjernesvulst, ondartet sarkom eller annen malign priory solid tumor som ikke er under undersøkelse, bortsett fra:

   1. ingen bevis for den sykdommen på 5 år
   2. adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft
   3. kurativt behandlet cervikal karsinom in situ eller annet ikke-invasivt karsinom eller in situ neoplasma
10. Har mottatt noen tidligere systemisk behandling (inkludert undersøkelsesmidler) rettet mot VEGF/VEGF-reseptor. Tidligere behandling med anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff er tillatt.
11. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før påmelding Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
12. Har mottatt transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin ) innen 4 uker før syklus 1 dag 1
13. Har en betydelig blødningsforstyrrelse eller vaskulitt eller hadde en grad ≥3 blødningsepisode innen 12 uker før påmelding
14. Har opplevd noen arteriell trombotisk hendelse, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall, innen 6 måneder før påmelding
15. Har opplevd noen grad 3 eller 4 venøs tromboembolisk hendelse (VTE) som av utforskeren anses å være livstruende eller som er symptomatisk og som ikke er tilstrekkelig behandlet med antikoagulasjonsterapi, innen 6 måneder før innrullering
16. Har en historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel innen 6 måneder før innmelding eller risikofaktorer for perforering.
17. Har en tarmobstruksjon, historie eller tilstedeværelse av inflammatorisk enteropati eller omfattende tarmreseksjon (hemikolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon, enten tilstand med kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller kronisk diaré
18. Har ukontrollert hypertensjon, som definert som grad >2 CTCAE versjon 5.0 (klinisk fortsetter pasienten å oppleve forhøyet blodtrykk [systolisk >160 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg] til tross for medisiner)

19. Får kronisk terapi med noe av følgende innen 7 dager før påmelding (merk: bruk av aspirin i doser på opptil 325 mg/dag er tillatt):

    1. ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs; som indometacin, ibuprofen, naproxen eller lignende midler)
    2. andre blodplatehemmende midler (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol eller anagrelid)
20. Har hatt et alvorlig eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd innen 28 dager før innmelding
21. Ha et valgfag eller en planlagt større operasjon i løpet av forsøket eller har gjennomgått en større operasjon innen 28 dager før påmelding, eller plassering av sentral venøs tilgangsenhet innen 7 dager før påmelding. Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må pasienten ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
22. Har hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker og/eller monoklonalt antistoffbehandling innen 4 uker før innrullering eller ikke restituert (det vil si ≤ grad 1 eller ved baseline) fra tidligere administrerte midler. Merk: Nevropati (≤ grad 2) eller ikke-alvorlige og ikke-livstruende toksisiteter, som alopecia, endret smak eller negleforandringer, er et unntak fra dette kriteriet. Merk: Palliativ strålebehandling under studien, hvis det er klinisk indisert, kan vurderes etter konsultasjon med medisinsk monitor.
23. Er for tiden registrert i en klinisk utprøving som involverer et undersøkelsesprodukt eller ikke-godkjent bruk av et medikament, eller samtidig registrert i noen annen type medisinsk forskning som vurderes å ikke være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med denne studien eller seponert studiemedisin innen 28 dager eller 5 halveringstider for legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før registrering. Pasienter som deltar i undersøkelser eller observasjonsstudier er kvalifisert til å delta i denne studien.
24. Er eller har et nærmeste familiemedlem (for eksempel ektefelle, forelder/verge, søsken eller barn) som er undersøkelsessted eller sponsorpersonell direkte involvert i denne rettssaken, med mindre den potensielle institusjonelle vurderingskomiteen (IRB) godkjenner (av leder eller utpekt ) er gitt unntak fra dette kriteriet for en spesifikk pasient
25. Har radiografisk bevis på intratumorkavitasjon
26. Har en historie med grov hemoptyse (definert som knallrødt blod eller ≥ 1/2 teskje) innen 2 måneder før påmelding
27. Har pleural effusjon, perikardvæske eller ascites som krever drenering annenhver uke eller oftere
28. Har superior vena cava syndrom
29. Har allerede eksisterende idiopatisk lungefibrose som påvist ved CT-skanning/røntgen ved baseline; har eller hatt en sykdom med akutt lungeskade, idiopatisk lungefibrose eller pneumokoniose som er tydelig på røntgen; har eller hatt noen sykdommer som strålingslungebetennelse eller legemiddelindusert lungebetennelse.
30. Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
31. Kan ikke ha en kjernenål eller eksisjonsbiopsi for behandling.