Studie av Pembrolizumab och Ramucirumab i Pts med progressiv TCC efter behandling med en immun checkpoint-hämmare

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat övergångscellkarcinom i urothelium (blåsa, urinrör eller njurbäcken). Patienter med blandad patologi är endast berättigade om de har övervägande övergångscelltumör baserat på lokal patologigranskning.
2. Ooperbar, lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom.
3. Dokumenterad sjukdomsprogression enligt RECIST 1.1-kriterier till minst en tidigare linje av systemisk terapi och inte mer än tre. Tidigare behandling för avancerad sjukdom måste inkludera en immunkontrollpunktshämmare. Tidigare behandling i en adjuvant eller neoadjuvant miljö betraktas inte som en tidigare linje av systemisk kemoterapi, såvida inte patienten snabbt har utvecklats enligt definitionen med ≤ 6 månaders sista dos i denna inställning. Om det är ≤ 6 månader kommer det att betraktas som en tidigare behandlingslinje. Tidigare behandling med intravesikulär kemoterapi, bacillus Calmette -Guérin (BCG) eller platina som ges som strålsensibiliserande medel kommer inte att betraktas som en systemisk behandlingslinje.
4. En hjärnskanning via CT med kontrast eller MRT ska göras för att bekräfta frånvaron av intrakraniell metastasering.

5. Förekomsten av mätbar sjukdom baserad på svarsutvärderingskriterierna i solida tumörer version 1.1 (RECIST 1.1) som fastställts av platsstudiegruppen. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.

   a. Mätbar sjukdom måste fortfarande finnas efter förbehandlingskärnanål eller excisionsbiopsi.

6. Tillhandahåller undertecknat informerat samtycke och är mottagliga för att följa protokollscheman och testning.
7. Tillhandahöll vävnad för biomarköranalys från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada med användning av en icke-signifikant riskprocedur före inskrivning. Upprepade prover kan krävas om tillräcklig vävnad inte tillhandahålls.
8. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
9. Ålder: 18 år eller äldre på dagen för undertecknande av samtycke.
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Ett undertecknat informerat samtycke måste erhållas före eventuella studiespecifika procedurer.
11. Patientens urinprotein är ≤1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys (UA; om urinsticka eller rutinanalys är ≥2+, måste en 24-timmars urininsamling för protein visa <1000 mg protein på 24 timmar för att tillåta deltagande i detta protokoll)
12. Adekvat organfunktion, enligt definitionen i tabellen nedan, med alla screeninglabb utförda inom 14 dagar efter behandlingens start:
13. Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos (minsta 14 dagar) av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin. Om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR ≤ 3,0 och ingen aktiv blödning (dvs ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen) eller ett patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (t.ex. tumör som involverar stora kärl) eller kända varicer). Patienter på antikoagulationsbehandling med oopererade primära tumörer eller lokalt tumörrecidiv efter resektion är inte berättigade.
14. En förväntad livslängd på ≥3 månader.
15. Upplösning, utom där annat anges i inklusionskriterierna, av alla kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare systemisk cancerterapi, kirurgi eller strålbehandling till grad ≤1 av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 (v 5.0)
16. För manliga patienter, är sterila (inklusive vasektomi bekräftad av spermaanalys efter vasektomi) eller samtycker till att använda en tillförlitlig preventivmetod och att inte donera spermier under studien och under minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
17. För kvinnliga patienter, är kirurgiskt sterila, är postmenopausala, eller går med på att använda en mycket effektiv metod för preventivmedel (två metoder att föredra) under studien och i 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
18. Om kvinnan och i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen.

Obs: Icke-fertil ålder (av andra än medicinska skäl). Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.

Exklusions kriterier:

1. Har en icke-mätbar sjukdom
2. Har kända hjärnmetastaser, okontrollerad ryggmärgskompression eller leptomeningeal sjukdom
3. Har fått ≥3 rader av tidigare systemisk anticancerbehandling för avancerad sjukdom hos patienter med urotelcancer

4. Har en allvarlig sjukdom eller medicinska tillstånd inklusive, men inte begränsat till, följande:

   1. Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter utvärdering av sponsor-utredaren.
   2. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (det vill säga med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (till exempel tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
   3. Fick en tidigare autolog eller allogen organ- eller vävnadstransplantation
   4. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit
   5. Historik av interstitiell lungsjukdom
   6. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom
   7. Känd aktiv Hepatit B- eller Hepatit C-infektion
   8. Levercirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre)
   9. Levercirros (vilken grad som helst) och en historia av leverencefalopati eller kliniskt betydelsefull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites orsakad av cirros och som kräver pågående behandling med diuretika och/eller paracentes.
   10. Har ett allvarligt hjärttillstånd, såsom kongestiv hjärtsvikt; instabil angina pectoris; hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; valvulopati som är svår, måttlig eller anses kliniskt signifikant; eller arytmier som är symtomatiska eller kräver behandling (inte inklusive patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer)
   11. Aktiv eller okontrollerad kliniskt allvarlig infektion
5. Patienten är gravid eller ammar.
6. Patienten har röntgenologiskt dokumenterade bevis på större blodkärlsinvasion eller inkapsling av cancer.
7. Kända psykiatriska störningar eller missbruk
8. Känd allergi- eller överkänslighetsreaktion mot någon av behandlingskomponenterna

9. Historik med hematologisk malignitet, malign primär hjärntumör, malignt sarkom eller annan malign priory solid tumör som inte studeras, förutom:

   1. inga bevis för den sjukdomen på 5 år
   2. adekvat behandlad icke-melanom hudcancer
   3. kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ eller annat icke-invasivt karcinom eller in situ neoplasm
10. Har fått någon tidigare systemisk behandling (inklusive prövningsmedel) riktad mot VEGF/VEGF-receptorn. Tidigare behandling med anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antikropp är tillåten.
11. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före inskrivningen. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
12. Har fått transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin ) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1
13. Har en signifikant blödningsrubbning eller vaskulit eller haft en grad ≥3 blödningsepisod inom 12 veckor före inskrivning
14. Har upplevt någon arteriell trombotisk händelse, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, inom 6 månader före inskrivning
15. Har upplevt någon grad 3 eller 4 venös tromboembolisk händelse (VTE) som av utredaren anses vara livshotande eller som är symtomatisk och inte behandlas adekvat med antikoaguleringsterapi, inom 6 månader före inskrivning
16. Har en historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före inskrivning eller riskfaktorer för perforering.
17. Har en tarmobstruktion, historia eller närvaro av inflammatorisk enteropati eller omfattande tarmresektion (hemikolektomi eller omfattande tunntarmsresektion, antingen tillstånd med kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré
18. Har okontrollerad hypertoni, enligt definition som grad >2 CTCAE version 5.0 (kliniskt fortsätter patienten att uppleva förhöjt blodtryck [systoliskt >160 mmHg och/eller diastoliskt >100 mmHg] trots medicinering)

19. Får kronisk terapi med något av följande inom 7 dagar före inskrivningen (notera: användning av aspirin i doser upp till 325 mg/dag är tillåten):

    1. icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID, såsom indometacin, ibuprofen, naproxen eller liknande medel)
    2. andra trombocythämmande medel (som klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol eller anagrelid)
20. Har haft ett allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före inskrivning
21. Ha en elektiv eller en planerad större operation under prövningens gång eller har genomgått en större operation inom 28 dagar före inskrivningen, eller placering av central venös åtkomstenhet inom 7 dagar före inskrivningen. Obs: Om patienten genomgått en större operation måste patienten ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
22. Har haft kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor och/eller monoklonal antikroppsbehandling inom 4 veckor före inskrivning eller inte återhämtat sig (det vill säga ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från tidigare administrerade medel. Obs: Neuropati (≤ grad 2) eller icke-allvarliga och icke-livshotande toxiciteter, såsom alopeci, förändrad smak eller nagelförändringar, är ett undantag från detta kriterium. Obs: Palliativ strålbehandling under studien, om det är kliniskt indicerat, kan övervägas efter samråd med medicinsk monitor.
23. Är för närvarande inskrivna i en klinisk prövning som involverar en prövningsprodukt eller icke-godkänd användning av ett läkemedel, eller samtidigt inskrivna i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med denna studie eller avbrutna studieläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider för läkemedlet, beroende på vilken som är längre, före inskrivning. Patienter som deltar i undersökningar eller observationsstudier är berättigade att delta i denna studie.
24. Är eller har en omedelbar familjemedlem (till exempel make, förälder/vårdnadshavare, syskon eller barn) som är undersökningsplats eller sponsrar personal direkt involverad i denna rättegång, såvida inte en blivande institutionell granskningsnämnd (IRB) godkännande (av ordförande eller utsedd person ) ges för att tillåta undantag från detta kriterium för en specifik patient
25. Har röntgenbevis på intratumörkavitation
26. Har en historia av grov hemoptys (definierad som klarrött blod eller ≥ 1/2 tesked) inom 2 månader före inskrivning
27. Har pleurautgjutning, perikardvätska eller ascites som kräver dränering varannan vecka eller oftare
28. Har superior vena cava syndrom
29. Har redan existerande idiopatisk lungfibros, vilket framgår av CT-skanning/röntgen vid baslinjen; har eller haft någon sjukdom av akut lungskada, idiopatisk lungfibros eller pneumokonios som uppenbarar sig på röntgen; har eller haft någon sjukdom av strålningspneumoni eller läkemedelsinducerad lunginflammation.
30. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
31. Kan inte ha en förbehandlingskärna-nål eller excisionsbiopsi.