Изучение пембролизумаба и рамуцирумаба у пациентов с прогрессирующим ПКР после лечения ингибитором контрольной точки иммунного ответа

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный переходно-клеточный рак уротелия (мочевого пузыря, уретры или почечной лоханки). Пациенты со смешанной патологией имеют право на участие, только если у них преобладает переходно-клеточная опухоль на основании локального патологического обзора.
2. Неоперабельное, местнораспространенное или метастатическое заболевание.
3. Задокументированное прогрессирование заболевания по критериям RECIST 1.1 по крайней мере до одной предшествующей линии системной терапии и не более чем до трех. Предшествующая терапия прогрессирующего заболевания должна включать ингибитор контрольных точек иммунитета. Предшествующая адъювантная или неоадъювантная терапия не рассматривается в качестве предшествующей линии системной химиотерапии, за исключением случаев, когда у пациента наблюдается быстрое прогрессирование, определяемое как ≤ 6 месяцев после введения последней дозы в этих условиях. Если это ≤ 6 месяцев, это будет рассматриваться как предшествующая линия лечения. Предшествующее лечение внутрипузырной химиотерапией, бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) или препаратами платины в качестве сенсибилизирующего облучения агента не будет рассматриваться как системная линия лечения.
4. Сканирование головного мозга с помощью КТ с контрастом или МРТ должно быть выполнено для подтверждения отсутствия внутричерепных метастазов.

5. Наличие поддающегося измерению заболевания на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1), как определено исследовательской группой на месте. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.

   а. Поддающееся измерению заболевание все еще должно присутствовать после трепанобиопсии или эксцизионной биопсии.

6. Предоставили подписанное информированное согласие и поддаются соблюдению графиков протокола и тестирования.
7. Предоставили ткань для анализа биомаркеров из недавно полученной основной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения с использованием процедуры незначительного риска до зачисления. Повторные образцы могут потребоваться, если адекватная ткань не предоставлена.
8. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
9. Возраст: 18 лет и старше на день подписания согласия.
10. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
11. Белок мочи пациента составляет ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или обычный анализ мочи составляет ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в этом исследовании). протокол)
12. Адекватная функция органов, как определено в таблице ниже, со всеми скрининговыми лабораторными исследованиями, проведенными в течение 14 дней после начала лечения:
13. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина. Если пациент получает варфарин, у него должно быть МНО ≤ 3,0 и отсутствие активного кровотечения (т. е. отсутствие кровотечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата) или наличие патологического состояния, связанного с высоким риском кровотечения (например, опухоль с вовлечением крупных сосудов). или известный варикоз). Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, с нерезецированными первичными опухолями или с локальным рецидивом опухоли после резекции, не подходят.
14. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
15. Разрешение, если иное не указано в критериях включения, всех клинически значимых токсических эффектов предыдущей системной терапии рака, хирургического вмешательства или лучевой терапии до степени ≤1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 5.0 (версия 5.0)
16. Пациенты мужского пола стерильны (включая вазэктомию, подтвержденную анализом спермы после вазэктомии) или согласны использовать надежный метод контроля над рождаемостью и не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
17. Для пациентов женского пола, хирургически бесплодных, находящихся в постменопаузе или согласившихся использовать высокоэффективный метод контроля рождаемости (предпочтительно 2 метода) во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
18. Если женщина и детородный потенциал, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до зачисления.

Примечание: Недетородный потенциал (не по медицинским показаниям). Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.

Критерий исключения:

1. Имеют неизмеримое заболевание
2. Имеют известные метастазы в головной мозг, неконтролируемую компрессию спинного мозга или лептоменингеальное заболевание.
3. Получили ≥3 линий предшествующей системной противоопухолевой терапии при прогрессирующем заболевании у пациентов с уротелиальным раком.

4. Наличие серьезного заболевания или состояния здоровья, включая, помимо прочего, следующее:

   1. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после оценки спонсором-исследователем.
   2. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (то есть с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
   3. Получил ранее аутологичную или аллогенную трансплантацию органа или ткани
   4. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
   5. История интерстициального заболевания легких
   6. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)
   7. Известная активная инфекция гепатита В или гепатита С
   8. Цирроз печени на уровне В по шкале Чайлд-Пью (или хуже)
   9. Цирроз печени (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит, возникающий в результате цирроза печени и требующий постоянного лечения диуретиками и/или парацентеза.
   10. Серьезное сердечное заболевание, такое как застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; вальвулопатия, которая является тяжелой, умеренной или считается клинически значимой; или аритмии, которые являются симптоматическими или требуют лечения (исключая пациентов с мерцательной аритмией с контролем по частоте)
   11. Активная или неконтролируемая клинически серьезная инфекция
5. Пациентка беременна или кормит грудью.
6. У пациента имеются рентгенологически подтвержденные признаки инвазии или инвазии крупных кровеносных сосудов раком.
7. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами
8. Известная аллергия или реакция гиперчувствительности на любой из компонентов лечения

9. Гематологическое злокачественное новообразование, злокачественная первичная опухоль головного мозга, злокачественная саркома или другая предшествующая злокачественная солидная опухоль, не подлежащая изучению, за исключением:

   1. отсутствие признаков этого заболевания в течение 5 лет
   2. адекватно леченный немеланомный рак кожи
   3. радикально леченная карцинома шейки матки in situ или другая неинвазивная карцинома или новообразование in situ
10. Получали какую-либо предыдущую системную терапию (включая исследуемые препараты), нацеленную на рецептор VEGF/VEGF. Разрешена предварительная терапия анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителами.
11. Получили живую вакцину в течение 30 дней до регистрации. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
12. Получили переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF] или рекомбинантный эритропоэтин ) в течение 4 недель до цикла 1 День 1
13. Иметь серьезное нарушение свертываемости крови или васкулит или иметь эпизод кровотечения ≥3 степени в течение 12 недель до включения в исследование.
14. Перенесли какое-либо артериальное тромботическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, в течение 6 месяцев до включения в исследование.
15. Имели место венозная тромбоэмболия (ВТЭ) 3-й или 4-й степени, которая расценивается исследователем как опасная для жизни или симптоматическая и не подвергалась адекватному лечению антикоагулянтной терапией в течение 6 месяцев до включения в исследование.
16. Иметь в анамнезе перфорацию желудочно-кишечного тракта и/или фистулу в течение 6 месяцев до включения в исследование или факторы риска перфорации.
17. Наличие кишечной непроходимости, наличие или наличие воспалительной энтеропатии в анамнезе или обширная резекция кишечника (гемиколэктомия или обширная резекция тонкой кишки, либо состояние с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея
18. Имеют неконтролируемую артериальную гипертензию, определяемую как степень >2 CTCAE версии 5.0 (клинически пациент продолжает испытывать повышенное артериальное давление [систолическое >160 мм рт.ст. и/или диастолическое >100 мм рт.ст.], несмотря на лекарства)

19. Получают хроническую терапию с любым из следующих в течение 7 дней до регистрации (примечание: разрешено использование аспирина в дозах до 325 мг/день):

    1. нестероидные противовоспалительные средства (НПВП, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен или аналогичные средства)
    2. другие антиагреганты (такие как клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол или анагрелид)
20. Имели серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей в течение 28 дней до регистрации
21. Иметь плановую или запланированную серьезную операцию в ходе исследования или переносить серьезную операцию в течение 28 дней до включения в исследование или установку устройства центрального венозного доступа в течение 7 дней до включения в исследование. Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
22. Проходили химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель и/или лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до включения в исследование или не выздоровели (то есть ≤ степени 1 или на исходном уровне) от ранее введенных препаратов. Примечание. Нейропатия (≤ степени 2) или несерьезная и неопасная для жизни токсичность, такая как алопеция, изменение вкуса или изменения ногтей, являются исключением из этого критерия. Примечание. Паллиативная лучевая терапия во время исследования, если она клинически показана, может быть рассмотрена после консультации с медицинским наблюдателем.
23. В настоящее время участвуют в клиническом испытании, включающем исследуемый продукт или неутвержденное использование лекарственного средства, или одновременно участвуют в любом другом типе медицинских исследований, признанных несовместимыми с научным или медицинским значением с этим исследованием или прекращенным в течение 28 дней или 5 дней исследования. период полураспада препарата, в зависимости от того, что больше, до регистрации. Пациенты, участвующие в опросах или обсервационных исследованиях, имеют право участвовать в этом исследовании.
24. Есть или есть ближайший член семьи (например, супруг, родитель/законный опекун, брат, сестра или ребенок), который является исследовательским центром или персоналом спонсора, непосредственно участвующим в этом испытании, если только предполагаемый институциональный наблюдательный совет (IRB) не одобрен (председателем или уполномоченным лицом) ) дается с возможностью исключения из этого критерия для конкретного пациента
25. Наличие рентгенологических признаков внутриопухолевой кавитации
26. Иметь в анамнезе грубое кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или ≥1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до зачисления
27. Наличие плеврального выпота, перикардиальной жидкости или асцита, требующих дренирования раз в две недели или чаще
28. Наличие синдрома верхней полой вены
29. Иметь ранее существовавший идиопатический легочный фиброз, о чем свидетельствует КТ/рентген на исходном уровне; имеют или имели какое-либо заболевание острого повреждения легких, идиопатический легочный фиброз или пневмокониоз, выявляемый на рентгенограмме; имеют или имели какие-либо заболевания лучевой пневмонией или пневмонией, вызванной лекарственными препаратами.
30. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
31. Невозможно провести пункционную или эксцизионную биопсию перед лечением.