Estudio de pembrolizumab y ramucirumab en pacientes con TCC progresivo después del tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma de células de transición del urotelio (vejiga, uretra o pelvis renal) confirmado histológicamente. Los pacientes con patología mixta son elegibles solo si tienen predominantemente un tumor de células de transición según la revisión patológica local.
2. Enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica.
3. Progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 a al menos una línea previa de terapia sistémica y no más de tres. La terapia previa para la enfermedad avanzada debe incluir un inhibidor del punto de control inmunitario. La terapia previa en un entorno adyuvante o neoadyuvante no se considera como una línea previa de quimioterapia sistémica, a menos que el paciente haya progresado rápidamente según lo definido por ≤ 6 meses de la última dosis en este entorno. Si es ≤ 6 meses, se considerará como línea de tratamiento previa. El tratamiento previo con quimioterapia intravesicular, bacillus Calmette-Guérin (BCG) o platino administrado como agente sensibilizador a la radiación no se considerará como una línea de tratamiento sistémico.
4. Se debe realizar un escáner cerebral mediante TC con contraste o RM para confirmar la ausencia de metástasis intracraneal.

5. La presencia de enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 (RECIST 1.1) según lo determinado por el equipo de estudio del sitio. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

   a. La enfermedad medible aún debe estar presente después del pretratamiento con aguja gruesa o biopsia por escisión.

6. Proporcionó un consentimiento informado firmado y está dispuesto a cumplir con los cronogramas y las pruebas del protocolo.
7. Se proporcionó tejido para el análisis de biomarcadores de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral mediante un procedimiento de riesgo no significativo antes de la inscripción. Es posible que se requieran muestras repetidas si no se proporciona el tejido adecuado.
8. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.
9. Edad: 18 años de edad o más el día de la firma del consentimiento.
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
11. La proteína urinaria del paciente es ≤1+ en la tira reactiva o el análisis de orina de rutina (UA; si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo)
12. Función adecuada de los órganos, como se define en la siguiente tabla, con todos los análisis de laboratorio realizados dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento:
13. Los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular. Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤ 3,0 y no presentar sangrado activo (es decir, no haber sangrado en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) o presentar una afección patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (p. ej., tumor que afecte a los vasos principales o várices conocidas). Los pacientes en tratamiento anticoagulante con tumores primarios no resecados o recidiva tumoral local después de la resección no son elegibles.
14. Una expectativa de vida anticipada de ≥3 meses.
15. Resolución, excepto donde se indique lo contrario en los criterios de inclusión, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia, cirugía o radioterapia sistémica previa contra el cáncer a Grado ≤1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Versión 5.0 (versión 5.0)
16. Para los pacientes masculinos, son estériles (incluida la vasectomía confirmada por análisis de semen posterior a la vasectomía) o aceptan usar un método anticonceptivo confiable y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
17. Para pacientes femeninas, estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas o que acepten usar un método anticonceptivo altamente eficaz (se prefieren 2 métodos) durante el estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
18. Si es mujer y en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

Nota: Potencial no fértil (por otras razones que no sean médicas). Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.

Criterio de exclusión:

1. Tiene una enfermedad no medible
2. Tiene metástasis cerebrales conocidas, compresión descontrolada de la médula espinal o enfermedad leptomeníngea
3. Haber recibido ≥3 líneas de terapia anticancerosa sistémica previa para enfermedad avanzada en pacientes con cáncer urotelial

4. Tiene una enfermedad o condición médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

   1. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticoides podrá ser aprobado previa evaluación por parte del Patrocinador-Investigador.
   2. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
   3. Recibió un trasplante de tejido o órgano autólogo o alogénico previo
   4. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual
   5. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
   6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
   7. Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C
   8. Cirrosis hepática a un nivel de Child-Pugh B (o peor)
   9. Cirrosis hepática (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como la ascitis resultante de la cirrosis y que requiere un tratamiento continuo con diuréticos y/o paracentesis.
   10. Tiene una afección cardíaca grave, como insuficiencia cardíaca congestiva; angina de pecho inestable; infarto de miocardio en los últimos 6 meses; valvulopatía grave, moderada o considerada clínicamente significativa; o arritmias que son sintomáticas o requieren tratamiento (sin incluir pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada)
   11. Infección clínicamente grave activa o no controlada
5. La paciente está embarazada o amamantando.
6. El paciente tiene evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
7. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos
8. Alergia conocida o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento.

9. Antecedentes de neoplasia hematológica maligna, tumor cerebral primario maligno, sarcoma maligno u otro tumor sólido maligno a priori no en estudio, excepto:

   1. sin evidencia de esa enfermedad durante 5 años
   2. cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente
   3. carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente u otro carcinoma no invasivo o neoplasia in situ
10. Haber recibido cualquier terapia sistémica anterior (incluidos los agentes en investigación) dirigida a VEGF/receptor de VEGF. Se permite la terapia previa con anticuerpos anti-CD137 o anti-CTLA-4.
11. Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inscripción Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
12. Ha recibido transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante ) dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1 Día 1
13. Tiene un trastorno hemorrágico importante o vasculitis o ha tenido un episodio hemorrágico de grado ≥3 en las 12 semanas anteriores a la inscripción
14. Haber experimentado cualquier evento trombótico arterial, incluido infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
15. Haber experimentado cualquier evento tromboembólico venoso (TEV) de Grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y no se trate adecuadamente con terapia anticoagulante, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
16. Tener antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o factores de riesgo de perforación.
17. Tiene obstrucción intestinal, antecedentes o presencia de enteropatía inflamatoria o resección intestinal extensa (hemicolectomía o resección extensa del intestino delgado, ya sea con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica
18. Tener hipertensión no controlada, según se define como Grado >2 CTCAE Versión 5.0 (clínicamente, el paciente continúa experimentando presión arterial elevada [sistólica >160 mmHg y/o diastólica >100 mmHg] a pesar de los medicamentos)

19. Están recibiendo terapia crónica con cualquiera de los siguientes dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (nota: se permite el uso de aspirina en dosis de hasta 325 mg/día):

    1. agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como indometacina, ibuprofeno, naproxeno o agentes similares)
    2. otros agentes antiplaquetarios (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o anagrelida)
20. Ha tenido una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la inscripción
21. Tener una cirugía mayor electiva o planificada durante el transcurso del ensayo o se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, o la colocación de un dispositivo de acceso venoso central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, el paciente debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
22. Ha recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas y/o tratamiento con anticuerpos monoclonales dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o no se recuperó (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los agentes administrados previamente. Nota: La neuropatía (≤ Grado 2) o las toxicidades no graves y que no amenazan la vida, como la alopecia, la alteración del gusto o los cambios en las uñas, son una excepción a este criterio. Nota: La radioterapia paliativa durante el estudio, si está clínicamente indicada, puede considerarse previa consulta con el monitor médico.
23. Está actualmente inscrito en un ensayo clínico que involucra un producto en investigación o el uso no aprobado de un fármaco, o está inscrito simultáneamente en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es científica o médicamente compatible con este estudio o suspendió el fármaco del estudio dentro de los 28 días o 5 semividas del fármaco, la que sea mayor, antes de la inscripción. Los pacientes que participan en encuestas o estudios observacionales son elegibles para participar en este estudio.
24. Es o tiene un miembro de la familia inmediata (por ejemplo, cónyuge, padre/tutor legal, hermano o hijo) que es personal del sitio de investigación o patrocinador directamente involucrado en este ensayo, a menos que la aprobación de la junta de revisión institucional (IRB) prospectiva (por el presidente o la persona designada ) se da permitiendo una excepción a este criterio para un paciente específico
25. Tener evidencia radiográfica de cavitación intratumoral.
26. Tener antecedentes de hemoptisis macroscópica (definida como sangre roja brillante o ≥1/2 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la inscripción
27. Tiene derrame pleural, líquido pericárdico o ascitis que requiere drenaje cada dos semanas o con mayor frecuencia
28. Tiene síndrome de vena cava superior
29. Tener fibrosis pulmonar idiopática preexistente como lo demuestra una tomografía computarizada / rayos X al inicio del estudio; tiene o ha tenido alguna enfermedad de lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiopática o neumoconiosis evidente en una radiografía; tiene o ha tenido alguna enfermedad de neumonía por radiación o neumonía inducida por fármacos.
30. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
31. No se puede realizar una biopsia con aguja gruesa o por escisión antes del tratamiento.