Badanie pembrolizumabu i ramucyrumabu u pacjentów z postępującym TCC po leczeniu inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony rak przejściowokomórkowy nabłonka dróg moczowych (pęcherza moczowego, cewki moczowej lub miedniczki nerkowej). Pacjenci z patologią mieszaną kwalifikują się tylko wtedy, gdy na podstawie przeglądu histopatologicznego stwierdza się u nich głównie guz z komórek przejściowych.
2. Nieoperacyjna, miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba.
3. Udokumentowana progresja choroby według kryteriów RECIST 1.1 do co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego i nie więcej niż trzech. Wcześniejsza terapia zaawansowanej choroby musi obejmować inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego. Wcześniejsza terapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa nie jest uważana za pierwszą linię chemioterapii ogólnoustrojowej, chyba że u pacjenta nastąpiła szybka progresja, określona przez ≤ 6 miesięcy od ostatniej dawki w tym schemacie. Jeśli wynosi on ≤ 6 miesięcy, zostanie uznany za wcześniejszą linię leczenia. Wcześniejsze leczenie chemioterapią dopęcherzową, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) lub platyną podawaną jako środek uwrażliwiający na promieniowanie nie będzie uważane za systemową linię leczenia.
4. Należy wykonać skan mózgu za pomocą tomografii komputerowej z kontrastem lub rezonansu magnetycznego, aby potwierdzić brak przerzutów wewnątrzczaszkowych.

5. Obecność mierzalnej choroby na podstawie Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST 1.1) zgodnie z ustaleniami zespołu badawczego ośrodka. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.

   A. Mierzalna choroba musi być nadal obecna po wykonaniu wstępnej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej.

6. Pod warunkiem, że podpisali świadomą zgodę i są podatni na zgodność z harmonogramami protokołów i testami.
7. Dostarczono tkankę do analizy biomarkerów z nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej przy użyciu procedury nieistotnego ryzyka przed włączeniem do badania. W przypadku braku odpowiedniej tkanki konieczne może być ponowne pobranie próbek.
8. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
9. Wiek: ukończone 18 lat lub więcej w dniu podpisania zgody.
10. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać podpisaną świadomą zgodę.
11. Białko w moczu pacjenta wynosi ≤1+ w teście paskowym lub rutynowym badaniu moczu (UA; jeśli test paskowy lub rutynowa analiza moczu wynosi ≥2+, dobowa zbiórka moczu na obecność białka musi wykazać <1000 mg białka w ciągu 24 godzin, aby umożliwić udział w tym badaniu) protokół)
12. Odpowiednia czynność narządów, jak zdefiniowano w poniższej tabeli, przy wszystkich badaniach przesiewowych wykonanych w laboratoriach w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia:
13. Pacjenci przyjmujący pełną dawkę leków przeciwzakrzepowych muszą przyjmować stabilną dawkę (minimalny czas trwania 14 dni) doustnego leku przeciwzakrzepowego lub heparyny drobnocząsteczkowej. W przypadku przyjmowania warfaryny pacjent musi mieć INR ≤ 3,0 i brak czynnego krwawienia (tj. brak krwawienia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku) lub stanu patologicznego, który niesie ze sobą wysokie ryzyko krwawienia (np. guz obejmujący duże naczynia) lub znane żylaki). Pacjenci poddawani leczeniu przeciwzakrzepowemu z nieresekcją guza pierwotnego lub miejscowym nawrotem guza po resekcji nie kwalifikują się.
14. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące.
15. Usunięcie, o ile nie określono inaczej w kryteriach włączenia, wszystkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii do stopnia ≤1 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 (wersja 5.0)
16. W przypadku pacjentów płci męskiej są bezpłodni (w tym wazektomia potwierdzona badaniem nasienia po wazektomii) lub zgadzają się na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji i nieoddawanie nasienia podczas badania i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
17. W przypadku pacjentek, które są chirurgicznie bezpłodne, są po menopauzie lub zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (preferowane 2 metody) podczas badania i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
18. Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, musi mieć negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją.

Uwaga: Brak możliwości zajścia w ciążę (z przyczyn innych niż medyczne). Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć niemierzalną chorobę
2. Mają znane przerzuty do mózgu, niekontrolowany ucisk rdzenia kręgowego lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
3. Otrzymali ≥3 linie wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu zaawansowanej choroby u pacjentów z rakiem urotelialnym

4. Cierpią na poważną chorobę lub schorzenia, w tym między innymi:

   1. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymują ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może zostać zatwierdzone po ocenie sponsora-badacza.
   2. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (na przykład tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
   3. Otrzymał wcześniej autologiczny lub allogeniczny przeszczep narządu lub tkanki
   4. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc
   5. Historia śródmiąższowej choroby płuc
   6. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
   7. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C
   8. Marskość wątroby na poziomie Child-Pugh B (lub gorszym)
   9. Marskość wątroby (dowolnego stopnia) i encefalopatia wątrobowa w wywiadzie lub klinicznie znaczące wodobrzusze wynikające z marskości wątroby. Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym definiuje się jako wodobrzusze wynikające z marskości wątroby i wymagające stałego leczenia diuretykami i/lub paracentezy.
   10. mieć poważne choroby serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca; niestabilna dusznica bolesna; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; walwulopatia, która jest ciężka, umiarkowana lub uznana za istotną klinicznie; lub zaburzenia rytmu, które są objawowe lub wymagają leczenia (z wyłączeniem pacjentów z migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca)
   11. Aktywna lub niekontrolowana klinicznie poważna infekcja
5. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
6. Pacjent ma udokumentowane radiologicznie dowody zajęcia dużych naczyń krwionośnych lub otoczki nowotworowej.
7. Znane zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji
8. Znana reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na którykolwiek ze składników leczenia

9. Historia nowotworu hematologicznego, złośliwego pierwotnego guza mózgu, złośliwego mięsaka lub innego złośliwego wcześniejszego guza litego niebędącego przedmiotem badań, z wyjątkiem:

   1. brak dowodów na tę chorobę przez 5 lat
   2. odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry
   3. wyleczony rak szyjki macicy in situ lub inny nieinwazyjny rak lub nowotwór in situ
10. Otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą terapię ogólnoustrojową (w tym leki badane) ukierunkowaną na receptor VEGF/VEGF. Dozwolona jest wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-CD137 lub anty-CTLA-4.
11. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed włączeniem Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
12. Otrzymano transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowaną erytropoetynę ) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
13. Mają istotne zaburzenie krzepnięcia krwi lub zapalenie naczyń lub epizod krwawienia stopnia ≥3 w ciągu 12 tygodni przed włączeniem
14. Doświadczyli jakiegokolwiek tętniczego zdarzenia zakrzepowego, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijającego ataku niedokrwiennego, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
15. W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wystąpiło jakiekolwiek żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (ŻChZZ) stopnia 3. lub 4., które badacz uznał za zagrażające życiu lub objawowe i niewłaściwie leczone lekami przeciwkrzepliwymi
16. Mieć historię perforacji i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub czynnikami ryzyka perforacji.
17. Mają niedrożność jelit, historię lub obecność enteropatii zapalnej lub rozległej resekcji jelita (hemikolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego, stan z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka
18. Mają niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako stopień >2 CTCAE wersja 5.0 (klinicznie pacjent nadal doświadcza podwyższonego ciśnienia krwi [skurczowego >160 mmHg i/lub rozkurczowego >100 mmHg] pomimo leków)

19. Otrzymują przewlekłą terapię z jednym z poniższych w ciągu 7 dni przed włączeniem (uwaga: dozwolone jest stosowanie aspiryny w dawkach do 325 mg / dzień):

    1. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ; takie jak indometacyna, ibuprofen, naproksen lub podobne środki)
    2. inne leki przeciwpłytkowe (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, dipirydamol lub anagrelid)
20. Miałeś poważną lub niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości w ciągu 28 dni przed rejestracją
21. Mieć planowaną lub zaplanowaną poważną operację w trakcie badania lub przejść poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem lub umieszczenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed włączeniem. Uwaga: Jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.
22. Przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni i/lub leczenie przeciwciałami monoklonalnymi w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub nie odzyskali (tj. Uwaga: Wyjątek od tego kryterium stanowi neuropatia (≤ stopnia 2.) lub niegroźne i niezagrażające życiu toksyczności, takie jak łysienie, zaburzenia smaku lub zmiany paznokci. Uwaga: Radioterapię paliatywną w trakcie badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne, można rozważyć po konsultacji z monitorującym.
23. są obecnie zapisani do badania klinicznego dotyczącego badanego produktu lub niezatwierdzonego użycia leku lub jednocześnie biorą udział w jakimkolwiek innym badaniu medycznym, które uznano za niezgodne pod względem naukowym lub medycznym z tym badaniem, lub przerwali badanie leku w ciągu 28 dni lub 5 okres półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed włączeniem do badania. Pacjenci biorący udział w ankietach lub badaniach obserwacyjnych są uprawnieni do udziału w tym badaniu.
24. są lub mają członka najbliższej rodziny (na przykład współmałżonka, rodzica/opiekuna prawnego, rodzeństwo lub dziecko), który jest członkiem personelu ośrodka badawczego lub sponsora bezpośrednio zaangażowanego w to badanie, chyba że potencjalny instytucjonalny komitet odwoławczy (IRB) wyrazi na to zgodę (przez przewodniczącego lub osobę wyznaczoną) ) dopuszcza wyjątek od tego kryterium dla konkretnego pacjenta
25. Mieć radiograficzne dowody kawitacji wewnątrz guza
26. Mieć historię krwioplucia (zdefiniowanego jako jasnoczerwona krew lub ≥1/2 łyżeczki) w ciągu 2 miesięcy przed rejestracją
27. Mieć wysięk opłucnowy, płyn osierdziowy lub wodobrzusze wymagające drenażu co drugi tydzień lub częściej
28. Mają zespół żyły głównej górnej
29. Mają wcześniej istniejące idiopatyczne zwłóknienie płuc, potwierdzone przez tomografię komputerową/zdjęcie rentgenowskie na początku badania; mają lub miały jakąkolwiek chorobę ostrego uszkodzenia płuc, idiopatycznego zwłóknienia płuc lub pylicę płuc widoczną na zdjęciu rentgenowskim; u pacjenta występuje lub występowała choroba wywołana promieniowaniem lub polekowym zapaleniem płuc.
30. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
31. Nie można wykonać wstępnej biopsji gruboigłowej lub wycinającej.