Estudo de pembrolizumabe e ramucirumabe em pacientes com TCC progressivo após tratamento com inibidor de checkpoint imunológico

Critério de inclusão:

1. Carcinoma de células transicionais confirmado histologicamente do urotélio (bexiga, uretra ou pelve renal). Pacientes com patologia mista são elegíveis apenas se tiverem tumor de células predominantemente transicionais com base na revisão da patologia local.
2. Doença irressecável, localmente avançada ou metastática.
3. Progressão da doença documentada pelos critérios RECIST 1.1 para pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica e não mais que três. A terapia prévia para doença avançada deve incluir um inibidor de checkpoint imunológico. A terapia prévia em um cenário adjuvante ou neoadjuvante não é considerada como uma linha prévia de quimioterapia sistêmica, a menos que o paciente tenha progredido rapidamente conforme definido por ≤ 6 meses da última dose neste cenário. Se for ≤ 6 meses, será considerado como uma linha de tratamento anterior. O tratamento prévio com quimioterapia intravesicular, bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou platina administrado como agente sensibilizador de radiação não será considerado uma linha de tratamento sistêmico.
4. Uma tomografia cerebral com contraste ou ressonância magnética deve ser realizada para confirmar a ausência de metástase intracraniana.

5. A presença de doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 (RECIST 1.1), conforme determinado pela equipe de estudo do local. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.

   a. A doença mensurável ainda deve estar presente após o pré-tratamento com agulha grossa ou biópsia excisional.

6. Fornecido consentimento informado assinado e passível de conformidade com cronogramas e testes de protocolo.
7. Fornecido tecido para análise de biomarcador de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral usando um procedimento de risco não significativo antes da inscrição. Amostras repetidas podem ser necessárias se o tecido adequado não for fornecido.
8. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
9. Idade: 18 anos ou mais no dia da assinatura do consentimento.
10. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
11. A proteína urinária do paciente é ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se vareta de urina ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo)
12. Função adequada do órgão, conforme definido na tabela abaixo, com todos os exames laboratoriais realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento:
13. Pacientes em anticoagulação em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular. Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR ≤ 3,0 e nenhum sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo) ou condição patológica presente com alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas). Pacientes em terapia de anticoagulação com tumores primários não ressecados ou recidiva tumoral local após a ressecção não são elegíveis.
14. Uma expectativa de vida prevista de ≥3 meses.
15. Resolução, exceto onde indicado de outra forma nos critérios de inclusão, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de terapia, cirurgia ou radioterapia para câncer sistêmico anterior para Grau ≤1 pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0 (v 5.0)
16. Para pacientes do sexo masculino, são estéreis (incluindo vasectomia confirmada por análise de sêmen pós-vasectomia) ou concordam em usar um método confiável de controle de natalidade e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
17. Para pacientes do sexo feminino, são cirurgicamente estéreis, estão na pós-menopausa ou concordam em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (2 métodos preferidos) durante o estudo e por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
18. Se for do sexo feminino e em idade fértil, deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.

Nota: Potencial de não engravidar (por outras razões que não médicas). Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.

Critério de exclusão:

1. Tem doença não mensurável
2. Têm metástases cerebrais conhecidas, compressão descontrolada da medula espinhal ou doença leptomeníngea
3. Recebeu ≥3 linhas de terapia anticancerígena sistêmica anterior para doença avançada em pacientes com câncer urotelial

4. Tem uma doença grave ou condição médica, incluindo, mas não se limitando a, o seguinte:

   1. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após avaliação do Patrocinador-Investigador.
   2. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
   3. Recebeu um órgão autólogo ou alogênico anterior ou transplante de tecido
   4. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual
   5. História de doença pulmonar intersticial
   6. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
   7. Infecção ativa conhecida por Hepatite B ou Hepatite C
   8. Cirrose hepática em nível de Child-Pugh B (ou pior)
   9. Cirrose hepática (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite resultante de cirrose e que requer tratamento contínuo com diuréticos e/ou paracentese.
   10. Ter uma condição cardíaca grave, como insuficiência cardíaca congestiva; angina de peito instável; infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; valvulopatia grave, moderada ou considerada clinicamente significativa; ou arritmias que são sintomáticas ou requerem tratamento (não incluindo pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência)
   11. Infecção clinicamente grave ativa ou não controlada
5. A paciente está grávida ou amamentando.
6. O paciente tem evidências documentadas radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer.
7. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos
8. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento

9. História de malignidade hematológica, tumor cerebral primário maligno, sarcoma maligno ou outro tumor sólido maligno prévio não em estudo, exceto:

   1. nenhuma evidência dessa doença por 5 anos
   2. câncer de pele não melanoma adequadamente tratado
   3. carcinoma cervical tratado curativamente in situ ou outro carcinoma não invasivo ou neoplasia in situ
10. Recebeu qualquer terapia sistêmica anterior (incluindo agentes em investigação) visando o receptor VEGF/VEGF. A terapia prévia com anticorpo anti-CD137 ou anti-CTLA-4 é permitida.
11. Ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes da inscrição Nota: Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
12. Recebeu transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante ) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
13. Ter um distúrbio hemorrágico significativo ou vasculite ou teve um episódio de sangramento de Grau ≥ 3 nas 12 semanas anteriores à inscrição
14. Tiveram qualquer evento trombótico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses antes da inscrição
15. Tiveram qualquer evento tromboembólico venoso (TEV) de Grau 3 ou 4 que seja considerado pelo investigador como sendo uma ameaça à vida ou que seja sintomático e não tratado adequadamente por terapia anticoagulante, dentro de 6 meses antes da inscrição
16. Ter histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores à inscrição ou fatores de risco para perfuração.
17. Tem obstrução intestinal, histórico ou presença de enteropatia inflamatória ou ressecção intestinal extensa (hemicolectomia ou ressecção extensa do intestino delgado, qualquer condição com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica
18. Ter hipertensão não controlada, definida como Grau >2 CTCAE Versão 5.0 (clinicamente, o paciente continua a apresentar pressão arterial elevada [sistólica >160 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg] apesar dos medicamentos)

19. Esteja recebendo terapia crônica com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da inscrição (nota: o uso de aspirina em doses de até 325 mg/dia é permitido):

    1. agentes antiinflamatórios não esteróides (AINEs; como indometacina, ibuprofeno, naproxeno ou agentes similares)
    2. outros agentes antiplaquetários (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol ou anagrelida)
20. Tiveram uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea nos 28 dias anteriores à inscrição
21. Ter uma cirurgia de grande porte eletiva ou planejada durante o período do estudo ou ter sido submetido a uma cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inscrição, ou à colocação de um dispositivo de acesso venoso central nos 7 dias anteriores à inscrição. Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
22. Tiveram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas e/ou tratamento com anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes da inscrição ou não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de agentes administrados anteriormente. Nota: Neuropatia (≤ Grau 2) ou toxicidades não graves e sem risco de vida, como alopecia, alteração do paladar ou alterações nas unhas, são uma exceção a este critério. Nota: A radioterapia paliativa durante o estudo, se clinicamente indicada, pode ser considerada após consulta com o monitor médico.
23. Estão atualmente inscritos em um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento, ou simultaneamente inscritos em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo ou descontinuaram o medicamento do estudo dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da inscrição. Os pacientes que participam de pesquisas ou estudos observacionais são elegíveis para participar deste estudo.
24. É ou tem um membro imediato da família (por exemplo, cônjuge, pai/responsável legal, irmão ou filho) que é funcionário do centro de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo, a menos que a aprovação do conselho de revisão institucional (IRB) prospectiva (pelo presidente ou pessoa designada) ) é dado permitindo exceção a este critério para um paciente específico
25. Ter evidência radiográfica de cavitação intratumoral
26. Ter histórico de hemoptise macroscópica (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥1/2 colher de chá) dentro de 2 meses antes da inscrição
27. Tem derrame pleural, líquido pericárdico ou ascite que requerem drenagem a cada duas semanas ou com mais frequência
28. Tem síndrome da veia cava superior
29. Ter fibrose pulmonar idiopática preexistente, conforme evidenciado por tomografia computadorizada/raio-X no início do estudo; tem ou teve qualquer doença de lesão pulmonar aguda, fibrose pulmonar idiopática ou pneumoconiose evidente em um raio-X; tem ou teve qualquer doença de pneumonia por radiação ou pneumonia induzida por drogas.
30. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
31. Incapaz de fazer uma agulha grossa pré-tratamento ou biópsia excisional.