Studie zu Pembrolizumab und Ramucirumab bei Patienten mit progressivem TCC nach Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes Übergangszellkarzinom des Urothels (Blase, Harnröhre oder Nierenbecken). Patienten mit gemischter Pathologie kommen nur dann infrage, wenn sie basierend auf einer lokalen pathologischen Überprüfung überwiegend einen Übergangszelltumor haben.
2. Nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
3. Dokumentierte Krankheitsprogression nach RECIST 1.1-Kriterien zu mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie und nicht mehr als drei. Die vorherige Therapie einer fortgeschrittenen Erkrankung muss einen Immun-Checkpoint-Inhibitor beinhalten. Eine vorherige Therapie in einem adjuvanten oder neoadjuvanten Setting wird nicht als vorherige Linie einer systemischen Chemotherapie angesehen, es sei denn, der Patient hat eine rasche Progression im Sinne von ≤ 6 Monaten der letzten Dosis in diesem Setting erreicht. Wenn sie ≤ 6 Monate beträgt, wird sie als vorherige Behandlungslinie angesehen. Eine vorherige Behandlung mit intravesikulärer Chemotherapie, Bazillus Calmette-Guérin (BCG) oder Platin als Strahlensensibilisator wird nicht als systemische Behandlungslinie betrachtet.
4. Ein Gehirnscan mittels CT mit Kontrastmittel oder MRT muss durchgeführt werden, um das Fehlen von intrakraniellen Metastasen zu bestätigen.

5. Das Vorhandensein einer messbaren Erkrankung basierend auf den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1), wie vom Standortstudienteam festgestellt. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

   A. Eine messbare Erkrankung muss nach der Stanzbiopsie oder Exzisionsbiopsie vor der Behandlung noch vorhanden sein.

6. Unterschriebene Einverständniserklärung und Bereitschaft zur Einhaltung von Protokollplänen und Tests.
7. Bereitstellung von Gewebe für die Biomarkeranalyse aus einer neu erhaltenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion unter Verwendung eines Verfahrens mit nicht signifikantem Risiko vor der Registrierung. Wenn kein ausreichendes Gewebe zur Verfügung gestellt wird, können Wiederholungsproben erforderlich sein.
8. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
9. Alter: 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung.
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.
11. Das Protein im Urin des Patienten ist ≤ 1+ bei Teststreifen oder routinemäßiger Urinanalyse (UA; wenn Teststreifen- oder Routineanalyse im Urin ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden aufweisen, um daran teilnehmen zu können Protokoll)
12. Angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert, wobei alle Screening-Labore innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt wurden:
13. Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins erhalten. Wenn der Patient Warfarin erhält, muss der Patient eine INR ≤ 3,0 haben und darf keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) oder einen pathologischen Zustand aufweisen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor, der große Gefäße betrifft). oder bekannte Varizen). Patienten unter Antikoagulationstherapie mit nicht resezierten Primärtumoren oder lokalem Tumorrezidiv nach Resektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
14. Eine erwartete Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
15. Auflösung, sofern in den Einschlusskriterien nicht anders angegeben, aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen systemischen Krebstherapie, Operation oder Strahlentherapie auf Grad ≤1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 5.0 (v 5.0)
16. Für männliche Patienten, die steril sind (einschließlich Vasektomie, bestätigt durch Samenanalyse nach der Vasektomie) oder zustimmen, eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden und während der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zu spenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
17. Für weibliche Patienten, die chirurgisch steril sind, postmenopausal sind oder sich bereit erklären, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (2 Methoden bevorzugt) anzuwenden.
18. Wenn Sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Nicht gebärfähiges Potenzial (aus anderen als medizinischen Gründen). Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

Ausschlusskriterien:

1. Haben Sie eine nicht messbare Krankheit
2. Haben Sie bekannte Hirnmetastasen, unkontrollierte Kompression des Rückenmarks oder leptomeningeale Erkrankung
3. Haben ≥ 3 Linien einer vorherigen systemischen Krebstherapie für fortgeschrittene Erkrankungen bei Patienten mit Urothelkrebs erhalten

4. Haben Sie eine schwere Krankheit oder Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Diagnose einer Immunschwäche oder erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Bewertung durch den Sponsor-Prüfarzt genehmigt werden.
   2. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
   3. Erhalten einer vorherigen autologen oder allogenen Organ- oder Gewebetransplantation
   4. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis
   5. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
   6. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder mit dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) in Zusammenhang stehende Krankheit
   7. Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
   8. Leberzirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer)
   9. Leberzirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites infolge einer Zirrhose, der eine kontinuierliche Behandlung mit Diuretika und/oder Parazentese erfordert.
   10. Haben Sie eine schwere Herzerkrankung, wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz; instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; Valvulopathie, die schwer, mäßig oder als klinisch signifikant erachtet wird; oder Arrhythmien, die symptomatisch sind oder behandelt werden müssen (ausgenommen Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern)
   11. Aktive oder unkontrollierte klinisch schwerwiegende Infektion
5. Die Patientin ist schwanger oder stillt.
6. Der Patient hat radiologisch dokumentierte Anzeichen einer größeren Blutgefäßinvasion oder -umhüllung durch Krebs.
7. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen
8. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Behandlungsbestandteile

9. Hämatologische Malignität in der Vorgeschichte, bösartiger primärer Hirntumor, bösartiges Sarkom oder anderer bösartiger solider Tumor, der nicht untersucht wird, außer:

   1. keine Anzeichen dieser Krankheit für 5 Jahre
   2. angemessen behandelter heller Hautkrebs
   3. kurativ behandeltes Zervixkarzinom in situ oder anderes nicht invasives Karzinom oder in situ Neoplasma
10. eine vorherige systemische Therapie (einschließlich Prüfsubstanzen) erhalten haben, die auf den VEGF/VEGF-Rezeptor abzielt. Eine vorherige Therapie mit Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern ist zulässig.
11. innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten haben Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
12. Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1
13. Haben Sie eine signifikante Blutungsstörung oder Vaskulitis oder hatten Sie innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung eine Blutungsepisode ≥ 3. Grades
14. innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung ein arterielles thrombotisches Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke, erlebt haben
15. innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme ein venöses thromboembolisches Ereignis (VTE) Grad 3 oder 4 erlebt haben, das vom Prüfarzt als lebensbedrohlich angesehen wird oder das symptomatisch ist und nicht angemessen durch eine Antikoagulationstherapie behandelt wird
16. Haben Sie eine Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation und / oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Risikofaktoren für eine Perforation.
17. Haben Sie einen Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorhandensein einer entzündlichen Enteropathie oder ausgedehnte Darmresektion (Hemikolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion, beides mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall
18. unkontrollierte Hypertonie haben, definiert als Grad >2 CTCAE Version 5.0 (klinisch leidet der Patient trotz Medikation weiterhin unter erhöhtem Blutdruck [systolisch >160 mmHg und/oder diastolisch >100 mmHg])

19. Sie erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung eine chronische Therapie mit einem der folgenden Arzneimittel (Hinweis: Die Verwendung von Aspirin in Dosen von bis zu 325 mg/Tag ist zulässig):

    1. nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (NSAIDs; wie Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen oder ähnliche Mittel)
    2. andere Thrombozytenaggregationshemmer (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Dipyridamol oder Anagrelid)
20. Sie hatten innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch
21. Haben Sie im Verlauf der Studie eine elektive oder geplante größere Operation oder haben Sie sich innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einer größeren Operation unterzogen oder haben Sie innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ein zentralvenöses Zugangsgerät platziert. Hinweis: Wenn der Patient einer größeren Operation unterzogen wurde, muss sich der Patient vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
22. Haben innerhalb von 2 Wochen eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie und / oder eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erhalten oder sich von zuvor verabreichten Mitteln nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Neuropathie (≤ Grad 2) oder nicht schwerwiegende und nicht lebensbedrohliche Toxizitäten wie Alopezie, veränderter Geschmack oder Nagelveränderungen sind eine Ausnahme von diesem Kriterium. Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie während der Studie kann bei klinischer Indikation nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in Betracht gezogen werden.
23. derzeit in eine klinische Studie eingeschrieben sind, die ein Prüfprodukt oder die nicht zugelassene Verwendung eines Arzneimittels beinhaltet, oder gleichzeitig in einer anderen Art von medizinischer Forschung eingeschrieben sind, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar beurteilt wird, oder das Studienmedikament innerhalb von 28 oder 5 Tagen abgesetzt haben Halbwertszeit des Medikaments, je nachdem, was länger ist, vor der Registrierung. Patienten, die an Umfragen oder Beobachtungsstudien teilnehmen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.
24. Sie sind oder haben ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil/Erziehungsberechtigter, Geschwister oder Kind), das Mitarbeiter des Prüfzentrums oder des Sponsors ist, die direkt an dieser Studie beteiligt sind, es sei denn, es liegt eine Genehmigung des prospektiven Institutional Review Board (IRB) vor (durch den Vorsitzenden oder Beauftragten). ) wird eine Ausnahme von diesem Kriterium für einen bestimmten Patienten zugelassen
25. Haben Sie röntgenologische Beweise für intratumorale Kavitation
26. Haben Sie eine Vorgeschichte von grober Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung
27. Pleuraerguss, Perikardflüssigkeit oder Aszites haben, die alle zwei Wochen oder häufiger entleert werden müssen
28. Haben Sie ein Vena-Cava-Superior-Syndrom
29. Vorbestehende idiopathische Lungenfibrose haben, wie durch CT-Scan/Röntgen zu Studienbeginn nachgewiesen; eine auf einem Röntgenbild erkennbare Krankheit mit akuter Lungenverletzung, idiopathischer Lungenfibrose oder Pneumokoniose haben oder hatten; eine Strahlenpneumonie oder eine medikamenteninduzierte Pneumonie haben oder hatten.
30. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).
31. Keine Kernnadel- oder Exzisionsbiopsie vor der Behandlung möglich.