Studio di Pembrolizumab e Ramucirumab in Pts con TCC progressivo dopo il trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule transizionali confermato istologicamente dell'urotelio (vescica, uretra o pelvi renale). I pazienti con patologia mista sono ammissibili solo se hanno un tumore prevalentemente a cellule transizionali sulla base di una revisione della patologia locale.
2. Malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica.
3. Progressione della malattia documentata secondo i criteri RECIST 1.1 ad almeno una precedente linea di terapia sistemica e non più di tre. La terapia precedente per la malattia avanzata deve includere un inibitore del checkpoint immunitario. Una precedente terapia in un ambiente adiuvante o neoadiuvante non è considerata una linea precedente di chemioterapia sistemica, a meno che il paziente non abbia progredito rapidamente come definito da ≤ 6 mesi dell'ultima dose in questo ambiente. Se è ≤ 6 mesi, sarà considerata una linea di trattamento precedente. Il precedente trattamento con chemioterapia intravescicolare, bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o platino somministrato come agente sensibilizzante alle radiazioni non sarà considerato una linea di trattamento sistemico.
4. Deve essere eseguita una scansione cerebrale tramite TC con contrasto o risonanza magnetica per confermare l'assenza di metastasi intracraniche.

5. La presenza di malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) come determinato dal team di studio del sito. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.

   UN. La malattia misurabile deve essere ancora presente dopo il pretrattamento con ago centrale o biopsia escissionale.

6. Fornito il consenso informato firmato e sono suscettibili di conformità con i programmi e i test del protocollo.
7. Tessuto fornito per l'analisi dei biomarcatori da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale utilizzando una procedura di rischio non significativa prima dell'arruolamento. Potrebbero essere necessari campioni ripetuti se non viene fornito tessuto adeguato.
8. ECOG Performance Status di 0 o 1.
9. Età: 18 anni o più il giorno della firma del consenso.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto. È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
11. La proteina urinaria del paziente è ≤1+ al dipstick o all'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo)
12. Adeguata funzionalità degli organi, come definito nella tabella seguente, con tutti i laboratori di screening eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:
13. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare. Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤ 3,0 e nessun sanguinamento attivo (cioè nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio) o una condizione patologica presente che comporti un alto rischio di sanguinamento (ad es. o varici note). I pazienti in terapia anticoagulante con tumori primitivi non resecati o recidiva tumorale locale dopo resezione non sono ammissibili.
14. Un'aspettativa di vita prevista di ≥3 mesi.
15. Risoluzione, salvo ove diversamente indicato nei criteri di inclusione, di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi di precedenti terapie antitumorali sistemiche, interventi chirurgici o radioterapia al grado ≤1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.0 (versione 5.0)
16. Per i pazienti di sesso maschile, sono sterili (inclusa la vasectomia confermata dall'analisi del seme post-vasectomia) o accettano di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite e di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.
17. Per le pazienti di sesso femminile, sono chirurgicamente sterili, sono in postmenopausa o accettano di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (2 metodi preferiti) durante lo studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
18. Se femmina e in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.

Nota: potenziale non fertile (per ragioni diverse da quelle mediche). Nota: l'astinenza è accettabile se questa è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.

Criteri di esclusione:

1. Avere una malattia non misurabile
2. Avere metastasi cerebrali note, compressione incontrollata del midollo spinale o malattia leptomeningea
3. - Hanno ricevuto ≥3 linee di precedente terapia antitumorale sistemica per malattia avanzata in pazienti con carcinoma uroteliale

4. Avere una grave malattia o una o più condizioni mediche incluse, ma non limitate a, quanto segue:

   1. - Diagnosi di immunodeficienza o stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa valutazione da parte dello Sponsor-Investigatore.
   2. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
   3. - Ha ricevuto un precedente trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti
   4. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
   5. Storia di malattia polmonare interstiziale
   6. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
   7. Infezione attiva nota da epatite B o epatite C
   8. Cirrosi epatica a livello di Child-Pugh B (o peggiore)
   9. Cirrosi epatica (qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite derivante da cirrosi e che richiede un trattamento continuo con diuretici e/o paracentesi.
   10. Avere una grave condizione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia; angina pectoris instabile; infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; valvulopatia grave, moderata o ritenuta clinicamente significativa; o aritmie sintomatiche o che richiedono trattamento (esclusi i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata)
   11. Infezione clinicamente grave attiva o incontrollata
5. La paziente è incinta o sta allattando.
6. Il paziente ha prove radiologicamente documentate di un'importante invasione o rivestimento di vasi sanguigni da parte del cancro.
7. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti
8. Allergia nota o reazione di ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento

9. Anamnesi di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primitivo maligno, sarcoma maligno o altro tumore solido a priori maligno non in fase di studio, ad eccezione di:

   1. nessuna evidenza di quella malattia per 5 anni
   2. cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato
   3. carcinoma cervicale trattato in modo curativo in situ o altro carcinoma non invasivo o neoplasia in situ
10. - Avere ricevuto una precedente terapia sistemica (inclusi agenti sperimentali) mirata al recettore VEGF/VEGF. È consentita una precedente terapia con anticorpi anti-CD137 o anti-CTLA-4.
11. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'arruolamento Nota: i vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
12. Hanno ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(comprese piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (compreso il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] o l'eritropoietina ricombinante ) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
13. Avere un disturbo emorragico significativo o vasculite o ha avuto un episodio emorragico di grado ≥3 entro 12 settimane prima dell'arruolamento
14. Avere sperimentato qualsiasi evento trombotico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, entro 6 mesi prima dell'arruolamento
15. Aver sperimentato qualsiasi evento tromboembolico venoso (TEV) di grado 3 o 4 che è considerato dallo sperimentatore pericoloso per la vita o che è sintomatico e non adeguatamente trattato dalla terapia anticoagulante, entro 6 mesi prima dell'arruolamento
16. Avere una storia di perforazione e / o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento o fattori di rischio per perforazione.
17. Avere un'ostruzione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue, entrambe le condizioni con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica
18. Soffrono di ipertensione incontrollata, definita come grado >2 CTCAE versione 5.0 (clinicamente, il paziente continua ad avere una pressione arteriosa elevata [sistolica >160 mmHg e/o diastolica >100 mmHg] nonostante i farmaci)

19. Stanno ricevendo una terapia cronica con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima dell'arruolamento (nota: è consentito l'uso di aspirina a dosi fino a 325 mg/giorno):

    1. agenti antinfiammatori non steroidei (FANS; come indometacina, ibuprofene, naprossene o agenti simili)
    2. altri agenti antipiastrinici (come clopidogrel, ticlopidina, dipiridamolo o anagrelide)
20. Avere una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima dell'arruolamento
21. Sottoporsi a un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato durante il corso della sperimentazione o ha subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'arruolamento o posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, il paziente deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dovute all'intervento prima di iniziare la terapia.
22. - Hanno subito chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane e/o trattamento con anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima dell'arruolamento o non si sono ripresi (ovvero ≤ Grado 1 o al basale) da agenti precedentemente somministrati. Nota: la neuropatia (≤ Grado 2) o tossicità non gravi e non pericolose per la vita, come alopecia, alterazione del gusto o alterazioni delle unghie, sono un'eccezione a questo criterio. Nota: la radioterapia palliativa durante lo studio, se clinicamente indicata, può essere presa in considerazione previa consultazione con il monitor medico.
23. Sono attualmente iscritti a una sperimentazione clinica che coinvolge un prodotto sperimentale o l'uso non approvato di un farmaco, o contemporaneamente arruolati in qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio o farmaco in studio interrotto entro 28 giorni o 5 emivita del farmaco, qualunque sia la più lunga, prima dell'arruolamento. I pazienti che partecipano a sondaggi o studi osservazionali possono partecipare a questo studio.
24. Sono o hanno un parente stretto (ad esempio, coniuge, genitore/tutore legale, fratello o figlio) che fa parte del personale del sito sperimentale o sponsor direttamente coinvolto in questo studio, a meno che l'eventuale approvazione del comitato di revisione istituzionale (IRB) (da parte del presidente o del designato) ) consente di derogare a questo criterio per un paziente specifico
25. Avere evidenza radiografica di cavitazione intratumorale
26. Avere una storia di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo o ≥1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima dell'arruolamento
27. Avere versamento pleurico, liquido pericardico o ascite che richiedono drenaggio a settimane alterne o più frequentemente
28. Avere la sindrome della vena cava superiore
29. Avere una fibrosi polmonare idiopatica preesistente come evidenziato dalla TAC/radiografia al basale; ha o ha avuto qualsiasi malattia di danno polmonare acuto, fibrosi polmonare idiopatica o pneumoconiosi evidente su una radiografia; ha o ha avuto una malattia di polmonite da radiazioni o polmonite indotta da farmaci.
30. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
31. Impossibile sottoporsi a pretrattamento con ago centrale o biopsia escissionale.