Pembrolizumab 和 Ramucirumab 在接受免疫检查点抑制剂治疗后进展性 TCC 患者中的研究

纳入标准：

1. 经组织学证实的尿路上皮（膀胱、尿道或肾盂）移行细胞癌。 具有混合病理学的患者只有在根据当地病理学检查主要患有移行细胞瘤时才符合条件。
2. 不可切除的局部晚期或转移性疾病。
3. 根据 RECIST 1.1 标准记录的疾病进展至至少一种先前的全身治疗线，但不超过三种。 晚期疾病的先前治疗必须包括免疫检查点抑制剂。 先前在辅助或新辅助环境中的治疗不被视为先前的全身化疗线，除非患者在这种情况下根据最后一次剂量≤6个月的定义迅速进展。 如果≤6个月，将被视为优先治疗线。 既往接受过囊内化疗、卡介苗 (BCG) 或作为放射增敏剂的铂类药物的治疗不会被视为全身性治疗。
4. 将通过造影剂 CT 或 MRI 进行脑部扫描，以确认没有颅内转移。

5. 由现场研究小组根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 确定的可测量疾病的存在。 位于先前受照射区域的肿瘤病变如果已在此类病变中得到证实，则被认为是可测量的。

   A。在预处理空心针或切除活检后，可测量的疾病必须仍然存在。

6. 提供了签署的知情同意书，并且能够遵守协议时间表和测试。
7. 在入组前使用非显着风险程序从新获得的肿瘤病变核心或切除活组织检查中提供用于生物标志物分析的组织。 如果没有提供足够的组织，可能需要重复取样。
8. ECOG 体能状态为 0 或 1。
9. 年龄：签署同意书之日年满 18 岁或以上。
10. 理解能力并愿意签署书面知情同意书。 在任何研究特定程序之前，必须获得签署的知情同意书。
11. 根据试纸或常规尿液分析，患者的尿蛋白≤1+（UA；如果尿液试纸或常规分析≥2+，则 24 小时尿液收集的蛋白质必须证明 24 小时内的蛋白质<1000 mg 才能参与此试验协议）
12. 充分的器官功能，如下表所定义，所有筛查实验室在治疗开始后 14 天内进行：
13. 接受全剂量抗凝治疗的患者必须服用稳定剂量（至少持续 14 天）的口服抗凝剂或低分子肝素。 如果接受华法林，患者的 INR 必须 ≤ 3.0 并且没有活动性出血（即在研究治疗首次给药前 14 天内没有出血）或存在出血风险高的病理状况（例如肿瘤累及大血管）或已知的静脉曲张）。 原发性肿瘤未切除或切除后局部肿瘤复发的抗凝治疗患者不符合条件。
14. 预期寿命≥3个月。
15. 除纳入标准中另有说明外，根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版，将先前全身性癌症治疗、手术或放疗的所有临床显着毒性作用解决为 ≤ 1 级（5.0 版）
16. 对于男性患者，是无菌的（包括通过输精管切除术后精液分析确认的输精管切除术）或同意使用可靠的节育方法并且在研究期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天内不捐献精子。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。
17. 对于已手术绝育、已绝经或同意在研究期间和最后一剂研究治疗后 120 天内使用高效避孕方法（首选 2 种方法）的女性患者。
18. 如果女性且有生育能力，则必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。

注：非生育潜力（除医疗原因外）。 注意：如果这是患者确定的首选避孕方法，则可以禁欲。

排除标准：

1. 有不可测量的疾病
2. 有已知的脑转移、不受控制的脊髓压迫或软脑膜疾病
3. 在尿路上皮癌患者的晚期疾病中接受过≥3线的既往全身抗癌治疗

4. 患有严重疾病或身体状况，包括但不限于以下情况：

   1. 在第一次试验治疗前 7 天内诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 经发起人-研究者评估后，可批准使用生理剂量的皮质类固醇。
   2. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
   3. 接受过自体或同种异体器官或组织移植
   4. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
   5. 间质性肺病史
   6. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病
   7. 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染
   8. Child-Pugh B 级（或更差）的肝硬化
   9. 肝硬化（任何程度）和肝性脑病病史或肝硬化引起的有临床意义的腹水。 有临床意义的腹水定义为肝硬化引起的腹水，需要持续使用利尿剂和/或腹腔穿刺术进行治疗。
   10. 有严重的心脏病，如充血性心力衰竭；不稳定型心绞痛;最近 6 个月内发生过心肌梗塞；严重、中度或被认为具有临床意义的瓣膜病；或有症状或需要治疗的心律失常（不包括心率控制性心房颤动患者）
   11. 活动性或不受控制的临床严重感染
5. 患者怀孕或哺乳。
6. 患者有放射学证据表明癌症侵袭或包绕了大血管。
7. 已知的精神或物质滥用障碍
8. 已知对任何治疗成分过敏或超敏反应

9. 血液系统恶性肿瘤、恶性原发性脑肿瘤、恶性肉瘤或其他未在研究中的恶性实体瘤病史，但以下情况除外：

   1. 5 年内没有该疾病的证据
   2. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌
   3. 根治性治疗的原位宫颈癌或其他非浸润性癌或原位肿瘤
10. 以前接受过任何针对 VEGF/VEGF 受体的全身治疗（包括研究药物）。 允许先前使用抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体进行治疗。
11. 入组前30天内接种过活疫苗注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许接种；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
12. 接受过输血（包括血小板或红细胞）或集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素）的输注) 第 1 周期第 1 天之前的 4 周内
13. 入组前 12 周内有明显的出血性疾病或血管炎或有 ≥ 3 级出血事件
14. 在入组前 6 个月内经历过任何动脉血栓形成事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作
15. 在入组前 6 个月内经历过任何 3 级或 4 级静脉血栓栓塞事件 (VTE)，研究者认为这些事件会危及生命，或者有症状且抗凝治疗未充分治疗
16. 入组前 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史或存在穿孔危险因素。
17. 有肠梗阻、炎症性肠病病史或存在炎症性肠病或广泛性肠切除术（半结肠切除术或广泛性小肠切除术，无论哪种情况都伴有慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻
18. 有不受控制的高血压，定义为等级 >2 CTCAE 5.0 版（临床上，尽管服用药物，患者的血压仍然升高 [收缩压 >160 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg]）

19. 在入组前 7 天内正在接受以下任何一种慢性治疗（注意：允许使用剂量高达 325 毫克/天的阿司匹林）：

    1. 非甾体类抗炎药（NSAIDs；例如吲哚美辛、布洛芬、萘普生或类似药物）
    2. 其他抗血小板药物（如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫或阿那格雷）
20. 入组前 28 天内有过严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折
21. 在试验过程中进行了选择性或计划中的大手术，或在入组前 28 天内接受过大手术，或在入组前 7 天内放置中心静脉通路装置。 注意：如果患者接受了大手术，则在开始治疗之前，患者必须从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
22. 在入组前 2 周内接受过化学疗法、靶向小分子疗法或放射疗法和/或在入组前 4 周内接受过单克隆抗体治疗，或未从先前施用的药物中恢复（即≤ 1 级或基线）。 注意：神经病变（≤ 2 级）或不严重且不危及生命的毒性，如脱发、味觉改变或指甲改变，是该标准的例外情况。 注意：研究期间的姑息性放疗，如果有临床指征，可在咨询医学监测员后考虑。
23. 目前正在参加一项涉及研究产品或未经批准使用药物的临床试验，或同时参加任何其他类型的医学研究，这些研究被认为在科学或医学上不符合本研究或在 28 天内或 5 天内停用研究药物入组前药物的半衰期，以较长者为准。 参与调查或观察性研究的患者有资格参与本研究。
24. 是或有直系亲属（例如，配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）是研究中心或直接参与本试验的赞助商工作人员，除非预期的机构审查委员会 (IRB) 批准（由主席或指定人员批准） ) 允许对特定患者的此标准进行例外处理
25. 有瘤内空洞的影像学证据
26. 入组前 2 个月内有大咯血史（定义为鲜红色血液或≥1/2 茶匙）
27. 胸腔积液、心包积液或腹水需要每隔一周或更频繁地引流
28. 有上腔静脉综合征
29. 在基线时通过 CT 扫描/X 射线证明已经存在特发性肺纤维化；患有或曾患有急性肺损伤、特发性肺纤维化或 X 光片上明显的尘肺病；患有或曾经患有放射性肺炎或药物性肺炎的任何疾病。
30. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
31. 无法进行预处理空芯针或切除活检。