Sécurité de l'ABM-1310 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins âgés de 18 ans et plus capables de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole

2. Patients atteints d'une tumeur maligne solide histologiquement ou cytologiquement documentée, localement avancée ou métastatique qui a soit (a) échoué à un traitement standard antérieur, (b) pour lequel aucun traitement standard n'existe, ou (c) un traitement standard n'est pas considéré comme approprié par le patient ou médecin traitant. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs.

   • La documentation de la mutation BRAF V600E positive ou de toute autre mutation BRAF V600 est requise pour l'inscription
   • Les patients présentant des métastases cérébrales stables qui sont asymptomatiques, ou qui sont symptomatiques mais qui reçoivent une faible dose stable jusqu'à 4 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le dépistage, sont éligibles pour l'inscription. (Modernizing Clinical Trial Eligibility Criteria: Recommendations of the American Society of Clinical Oncology-Friends of Cancer Research Brain Metastases Working Group 2017).
   • Partie B : patients présentant une maladie évolutive documentée ou une intolérance à un traitement combiné antérieur d'inhibiteurs de BRAF et de MEK.

3. Doit avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides ou les critères RANO pour les tumeurs primaires du SNC, telles que les gliomes.

   • Pour les métastases cérébrales :
   • Les lésions cérébrales mesurables dont le diamètre le plus long est de 0,5 à 3 cm, tel que défini par les critères RECIST V1.1 modifiés, sont autorisées.
   • La taille de la lésion cérébrale > 3 cm n'est pas éligible.
4. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 ou statut de performance Karnofsky ≥ 70

5. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage et dans les 28 jours suivant le début du traitement, comme en témoignent :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl
   • Plaquettes (Plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou bilirubine directe 1,5 LSN
   • Créatinine sérique 60 mL/min.
6. Test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes
7. Les sujets masculins et féminins doivent accepter de prendre suffisamment de méthodes contraceptives pour éviter une grossesse avant la première dose du traitement à l'étude, pendant l'étude et pendant au moins 60 jours après l'arrêt du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'utilisent pas de méthode de contraception adéquate
3. Patients atteints de toute hémopathie maligne. Cela comprend la leucémie (toute forme), le lymphome et le myélome multiple
4. Avoir une deuxième tumeur maligne primaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter l'interprétation des résultats
5. Patients atteints de méningite carcinomateuse (maladie leptoméningée (LMD))
6. Patients ayant des antécédents d'AVC ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
7. Patients ayant eu une expérience de crise dans les 14 jours précédant le premier traitement

8. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 %, déterminée par MUGA scan ou ECHO
   • Syndrome du QT long congénital
   • QTcF ≥ 450 msec (moyenne) lors du dépistage (Triplicata ECG 12 dérivations)
   • Angine de poitrine instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
   • Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
   • Utilisation d'un stimulateur cardiaque

9. Les patients avec

   • Diarrhée non résolue ≥ CTCAE Grade 2, ou
   • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI), ou
   • Maladie ou affections gastro-intestinales pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'ABM-1310 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
10. Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, hypertriglycéridémie non contrôlée [triglycérides > 500 mg/dL], infection active ou non contrôlée) qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
11. Radiothérapie antérieure étendue à plus de 30 % des réserves de moelle osseuse, ou transplantation antérieure de moelle osseuse/cellules souches dans les 5 ans

12. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie, sauf :

    • ≤ 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine-C
    • ≤ 5 demi-vies ou 2 semaines pour le traitement par inhibiteur à petites molécules, selon la plus longue des deux
13. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines, une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ≤ 4 semaines ou une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou les patients qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
14. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines en général avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement. Cependant, un minimum de 2 semaines de temps de récupération après une intervention chirurgicale majeure avant de commencer le médicament à l'étude est acceptable si, de l'avis de l'investigateur, le patient s'est rétabli de l'intervention chirurgicale.
15. Patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine
16. Patients qui ont reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement. Des doses thérapeutiques de corticostéroïdes allant jusqu'à 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent sont autorisées. Remarque : Les patients qui prennent des doses de remplacement de stéroïdes sont éligibles
17. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments qui ont un risque connu de prolonger l'intervalle QT, et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude
18. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le dépistage du VIH n'est pas obligatoire ; les patients dont le VIH est bien contrôlé peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur)
19. Antécédents connus d'infection active par l'hépatite B (par exemple, HBsAg réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC (qualitatif) est détecté)
20. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues ≤ 3 mois avant la première dose
21. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation et la conformité du patient à l'essai