Bezpečnost ABM-1310 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let a starší, kteří jsou schopni podepsat informovaný souhlas a dodržovat protokol

2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky dokumentovaným, lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorovým onemocněním, u kterého buď (a) selhala předchozí standardní léčba, (b) pro kterou neexistuje žádná standardní léčba, nebo (c) standardní léčbu pacient nepovažuje za vhodnou nebo ošetřujícího lékaře. Počet předchozích léčebných režimů není omezen.

   • Pro registraci je vyžadována dokumentace pozitivní mutace BRAF V600E nebo jakékoli jiné mutace BRAF V600
   • Pacienti se stabilními mozkovými metastázami, které jsou asymptomatické nebo jsou symptomatické, ale užívají stabilní nízkou dávku až 4 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně kortikosteroidů po dobu alespoň 2 týdnů před screeningem, jsou způsobilí k zařazení. (Modernizing Clinical Trial Eligibility Criteria: Recommendations of the American Society of Clinical Oncology-Friends of Cancer Research Brain Metastases Working Group 2017).
   • Část B: pacienti s dokumentovaným progresivním onemocněním nebo nesnášenlivostí předchozí kombinované léčby inhibitory BRAF a MEK.

3. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi definovanou kritérii RECIST V1.1 pro solidní nádory nebo kritérii RANO pro primární nádory CNS, jako jsou gliomy.

   • Pro metastázy v mozku:
   • Jsou povoleny měřitelné mozkové léze, které mají nejdelší průměr 0,5 - 3 cm, jak je definováno modifikovanými kritérii RECIST V1.1.
   • Velikost mozkové léze > 3 cm není způsobilá.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 nebo stav výkonu podle Karnofského ≥ 70

5. Adekvátní funkce orgánů potvrzená screeningem a do 28 dnů od zahájení léčby, o čemž svědčí:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Krevní destičky (Plt) ≥ 100 x 10^9/l
   • AST/ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin 1,5 ULN
   • Sérový kreatinin 60 ml/min.
6. Negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením studijní léčby u všech žen a žen před menopauzou
7. Subjekty mužského a ženského pohlaví musí souhlasit s tím, že budou užívat dostatečné antikoncepční metody, aby se zabránilo otěhotnění před první dávkou studované léčby, během studie a po dobu alespoň 60 dnů po ukončení studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nepoužívají adekvátní antikoncepci
3. Pacienti s jakýmkoli hematologickým maligním onemocněním. Patří sem leukémie (jakákoli forma), lymfom a mnohočetný myelom
4. Mají druhou primární malignitu, která podle úsudku zkoušejícího může ovlivnit interpretaci výsledků
5. Pacienti s karcinomatózní meningitidou (leptomeningeální onemocnění (LMD))
6. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody ≤ 6 měsíců před zahájením studie
7. Pacienti, kteří měli zkušenost se záchvatem během 14 dnů před první léčbou

8. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak bylo stanoveno skenem MUGA nebo ECHO
   • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
   • QTcF ≥ 450 ms (průměr) při screeningu (triplikát 12svodového EKG)
   • Nestabilní angina pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
   • Akutní infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením studie
   • Použití kardiostimulátoru

9. Pacienti s

   • Neřešený průjem ≥ CTCAE 2. stupně, popř
   • Postižení funkce trávicího traktu (GI), popř
   • GI onemocnění nebo stavy, které mohou významně změnit absorpci ABM-1310 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
10. Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. nekontrolovaná hypertriglyceridémie [triglyceridy >500 mg/dl], aktivní nebo nekontrolovaná infekce), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
11. Rozsáhlá předchozí radioterapie na více než 30 % zásob kostní dřeně nebo předchozí transplantace kostní dřeně/kmenových buněk během 5 let

12. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie, s výjimkou:

    • ≤ 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C
    • ≤ 5 poločasů nebo 2 týdny pro léčbu inhibitory s malou molekulou, podle toho, co je delší
13. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny, předchozí radioterapii celého mozku (WBRT) ≤ 4 týdny nebo stereotaktickou radiochirurgii (SRS) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku nebo pacienti, kteří se zotavil z vedlejších účinků takové terapie
14. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny obecně před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie. Minimálně 2 týdny doby zotavení po velkém chirurgickém zákroku před zahájením studie léku jsou však přijatelné, pokud se podle názoru výzkumníka pacient po operaci zotavil.
15. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu
16. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neupravili z vedlejších účinků takové léčby. Terapeutické dávky kortikosteroidů až do 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu jsou povoleny. Poznámka: Pacienti, kteří užívají náhradní dávky steroidů, jsou způsobilí
17. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni léky, u nichž je známo riziko prodloužení QT intervalu, a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou léčbu
18. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné; pacienti s dobře kontrolovaným HIV mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího)
19. Známá anamnéza aktivní infekce hepatitidou B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitidou C (např. je detekována HCV RNA (kvalitativní))
20. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog ≤ 3 měsíce před první dávkou
21. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit účast pacienta a dodržování pravidel ve studii