Seguridad de ABM-1310 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos mayores de 18 años que puedan firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo

2. Pacientes con tumores malignos sólidos metastásicos, localmente avanzados o documentados histológica o citológicamente que (a) han fracasado con la terapia estándar anterior, (b) para los cuales no existe una terapia estándar, o (c) el paciente no considera apropiada la terapia estándar o médico tratante. No hay límite para el número de regímenes de tratamiento previos.

   • Se requiere documentación de mutación BRAF V600E positiva o cualquier otra mutación BRAF V600 para la inscripción
   • Los pacientes con metástasis cerebrales estables que son asintomáticos, o que son sintomáticos pero con una dosis baja estable de hasta 4 mg de dexametasona (o equivalente) por día de corticosteroides durante al menos 2 semanas antes de la selección, son elegibles para la inscripción. (Modernización de los criterios de elegibilidad para ensayos clínicos: recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Amigos del Grupo de Trabajo sobre Metástasis Cerebrales para la Investigación del Cáncer 2017).
   • Parte B: pacientes con enfermedad progresiva documentada o intolerancia al tratamiento combinado previo de inhibidores de BRAF y MEK.

3. Debe tener al menos una lesión medible según lo definido por los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos o los criterios RANO para tumores primarios del SNC, como gliomas.

   • Para metástasis cerebrales:
   • Se permiten lesiones cerebrales medibles que miden entre 0,5 y 3 cm de diámetro mayor, según lo definido por los criterios RECIST V1.1 modificados.
   • El tamaño de la lesión cerebral > 3 cm no es elegible.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1 o estado funcional Karnofsky de ≥ 70

5. Función adecuada del órgano confirmada en la selección y dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento, como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Plaquetas (Plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, o bilirrubina directa 1,5 LSN
   • Creatinina sérica 60 ml/min.
6. Prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres
7. Los sujetos masculinos y femeninos deben aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante al menos 60 días después de finalizar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
2. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no usan métodos anticonceptivos adecuados
3. Pacientes con cualquier neoplasia hematológica. Esto incluye leucemia (cualquier forma), linfoma y mieloma múltiple.
4. Tener una segunda neoplasia maligna primaria que, a juicio del investigador, puede afectar la interpretación de los resultados
5. Pacientes con meningitis carcinomatosa (enfermedad leptomeníngea (LMD))
6. Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
7. Pacientes que han tenido una experiencia de convulsiones dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento.

8. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
   • Síndrome de QT largo congénito
   • QTcF ≥ 450 mseg (media) en la detección (ECG de 12 derivaciones por triplicado)
   • Angina de pecho inestable ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
   • Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
   • uso de marcapasos

9. Pacientes con

   • Diarrea no resuelta ≥ CTCAE Grado 2, o
   • Deterioro de la función gastrointestinal (GI), o
   • Enfermedad o afecciones gastrointestinales que pueden alterar significativamente la absorción de ABM-1310 (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
10. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (p. ej., hipertrigliceridemia no controlada [triglicéridos >500 mg/dL], infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
11. Radioterapia previa extensiva a más del 30% de las reservas de médula ósea, o trasplante previo de médula ósea/células madre dentro de los 5 años

12. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia, excepto:

    • ≤ 6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C
    • ≤ 5 vidas medias o 2 semanas para el tratamiento con inhibidores de moléculas pequeñas, lo que sea más largo
13. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas, radioterapia total del cerebro (WBRT) previa ≤ 4 semanas o radiocirugía estereotáctica (SRS) ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o pacientes que no hayan recibido recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
14. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas en general antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia. Sin embargo, es aceptable un mínimo de 2 semanas de tiempo de recuperación de una cirugía mayor antes de comenzar con el fármaco del estudio si, en opinión del investigador, el paciente se ha recuperado de la cirugía.
15. Pacientes que actualmente estén en tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina
16. Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten dosis terapéuticas de corticoides hasta 4 mg/día de dexametasona, o equivalente. Nota: Los pacientes que toman dosis de reemplazo de esteroides son elegibles
17. Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
18. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria; los pacientes con el VIH bien controlado pueden inscribirse según el criterio del investigador)
19. Antecedentes conocidos de infección activa por hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC (cualitativo))
20. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas ≤ 3 meses antes de la primera dosis
21. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación y el cumplimiento del paciente en el ensayo.