Sicherheit von ABM-1310 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 Jahren und älter, die in der Lage sind, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Protokoll einzuhalten

2. Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Malignom eines soliden Tumors, bei dem entweder (a) eine vorherige Standardtherapie fehlgeschlagen ist, (b) für die keine Standardtherapie existiert oder (c) eine Standardtherapie vom Patienten als nicht angemessen erachtet wird oder behandelnder Arzt. Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt.

   • Für die Einschreibung ist die Dokumentation einer positiven BRAF-V600E-Mutation oder einer anderen BRAF-V600-Mutation erforderlich
   • Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind oder die symptomatisch sind, aber mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine stabile niedrige Dosis von bis zu 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag Kortikosteroide erhalten, sind für die Aufnahme geeignet. (Modernizing Clinical Trial Eligibility Criteria: Recommendations of the American Society of Clinical Oncology-Friends of Cancer Research Brain Metastases Working Group 2017).
   • Teil B: Patienten mit dokumentierter fortschreitender Erkrankung oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Kombinationsbehandlung mit BRAF- und MEK-Inhibitoren.

3. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST V1.1-Kriterien für solide Tumoren oder den RANO-Kriterien für primäre ZNS-Tumoren wie Gliome aufweisen.

   • Für Hirnmetastasen:
   • Messbare Hirnläsionen mit einem längsten Durchmesser von 0,5 - 3 cm gemäß den modifizierten RECIST V1.1-Kriterien sind zulässig.
   • Eine Hirnläsion > 3 cm ist nicht förderfähig.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 70

5. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening und innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung, nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
   • Blutplättchen (Plt) ≥ 100 x 10^9/L
   • AST/ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin 1,5 ULN
   • Serumkreatinin 60 ml/min.
6. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen
7. Männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, während der Studie und für mindestens 60 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
3. Patienten mit hämatologischen Malignitäten. Dazu gehören Leukämie (jede Form), Lymphom und multiples Myelom
4. Haben Sie eine zweite primäre Malignität, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann
5. Patienten mit karzinomatöser Meningitis (leptomeningeale Erkrankung (LMD))
6. Patienten mit einem Schlaganfall in der Anamnese ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
7. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung Krampfanfälle hatten

8. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
   • Angeborenes Long-QT-Syndrom
   • QTcF ≥ 450 ms (Mittelwert) beim Screening (Triplikat 12-Kanal-EKG)
   • Instabile Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
   • Verwendung eines Herzschrittmachers

9. Patienten mit

   • Ungelöster Durchfall ≥ CTCAE Grad 2, oder
   • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder
   • Magen-Darm-Erkrankungen oder Zustände, die die Absorption von ABM-1310 erheblich verändern können (z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
10. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierte Hypertriglyceridämie [Triglyceride >500 mg/dl], aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
11. Umfangreiche vorherige Strahlentherapie von mehr als 30 % der Knochenmarkreserven oder vorherige Knochenmark-/Stammzelltransplantation innerhalb von 5 Jahren

12. Patienten, die eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben, außer:

    • ≤ 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C
    • ≤ 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen für die Behandlung mit niedermolekularen Inhibitoren, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
13. Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation ≤ 2 Wochen, eine vorherige Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) ≤ 4 Wochen oder eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben, oder Patienten, bei denen dies nicht der Fall war erholte sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie
14. Patienten, die sich im Allgemeinen ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben. Eine Erholungszeit von mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation vor Beginn der Studienmedikation ist jedoch akzeptabel, wenn sich der Patient nach Ansicht des Prüfarztes von der Operation erholt hat.
15. Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien behandelt werden
16. Patienten, die systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt haben. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden bis zu 4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent sind erlaubt. Hinweis: Patienten, die Ersatzdosen von Steroiden einnehmen, sind geeignet
17. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, und die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann
18. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch; Patienten mit gut kontrolliertem HIV können nach Ermessen des Prüfers aufgenommen werden)
19. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Infektion mit Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA (qualitativ) wird nachgewiesen)
20. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen und die Teilnahme und Compliance des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten