GDC-0084 avec radiothérapie pour les personnes atteintes de métastases cérébrales à tumeur solide mutée par PIK3CA ou de métastases leptoméningées

Critère d'intégration:

• Tumeurs malignes solides histologiquement confirmées hébergeant des mutations de PIK3CA qui incluent des mutations dans l'un des gènes suivants : PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3C2G, PIK3C3, INPP4A, INPP4B, INPPL1, INPP5D, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 et MTOR.
• Métastases cérébrales et/ou métastases leptoméningées impliquant le cerveau démontrées par IRM du cerveau. Pour les patients présentant des métastases cérébrales, une lésion mesurable par RANO-BM est requise28. Les patients présentant des métastases leptoméningées de la colonne vertébrale sont éligibles pour l'étude s'ils ont des métastases leptoméningées du cerveau démontrées par l'imagerie IRM du cerveau.
• KPS ≥ 70
• Âge ≥ 18 ans
• Capable de fournir un consentement éclairé.
• Si un patient est sous corticostéroïde, il doit recevoir une dose quotidienne stable de < 4 mg de dexaméthasone ou équivalent. Le patient n'a pas besoin de recevoir un corticostéroïde à titre prophylactique s'il n'est pas cliniquement indiqué.
• Aucune limite aux traitements antérieurs avec le dernier traitement systémique ≥ 1 semaine à compter du début du protocole de traitement. La thérapie systémique peut reprendre après la fin de la période d'évaluation du protocole DLT.
• Les patients avec SRS antérieur sont éligibles, à condition qu'il y ait de nouvelles lésions cérébrales non irradiées ou des métastases leptoméningées. Les patients doivent être ≥ 3 mois après une radiothérapie crânienne antérieure.
• Les patients ayant des antécédents de crises liées à des métastases cérébrales ou à des métastases leptoméningées contrôlées par des médicaments antiépileptiques sont éligibles.
• La patiente en âge de procréer doit accepter de pratiquer une méthode contraceptive efficace
• Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Fonction organique adéquate évaluée par des tests de laboratoire.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse

  • Hémoglobine ≥ 8g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm^3
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3

• Fonction hépatique adéquate

  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN)
  • AST et ALT ≤ 2,5 fois la LSN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2 fois LSN
• Fonction rénale adéquate ° BUN et créatinine ≤ 1,5 fois la LSN

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie antérieure au site de traitement prévu qui empêche l'élaboration d'un plan de traitement qui respecte les tolérances tissulaires
• Patients présentant des métastases cérébrales éligibles à une radiothérapie stéréotaxique à fraction unique
• Co-morbidités médicales graves excluant la radiothérapie
• Diabète traité à l'insuline ; les sujets atteints de diabète ou d'intolérance au glucose qui ne sont pas traités par l'insuline peuvent être inclus
• Intervalle QT ≥ 450 msec sur ECG
• Dysfonctionnement cardiaque défini comme : infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, insuffisance cardiaque de classe NYHA II/III/IV, angor instable ou arythmies cardiaques instables
• Hypersensibilité ou intolérance connue au GDC-0084 ou à tout autre inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de PID d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active
• Sujet recevant des médicaments ou des substances qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs enzymatiques modérés et/ou puissants pouvant avoir un effet sur le métabolisme du GDC-0084.
• Femmes enceintes ou allaitantes.