GDC-0084 con radioterapia per le persone con metastasi cerebrali da tumore solido con mutazione PIK3CA o metastasi leptomeningee

Criterio di inclusione:

• Tumori maligni solidi istologicamente confermati che ospitano mutazioni PIK3CA che includono mutazioni in uno qualsiasi dei seguenti geni: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3C2G, PIK3C3, INPP4A, INPP4B, INPPL1, INPP5D, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 e MTOR.
• Metastasi cerebrali e/o metastasi leptomeningee che coinvolgono il cervello dimostrate mediante imaging RM del cervello. Per i pazienti con metastasi cerebrali, è richiesta una lesione misurabile mediante RANO-BM28. I pazienti con metastasi leptomeningee della colonna vertebrale sono eleggibili per lo studio se hanno metastasi leptomeningee del cervello dimostrate dall'imaging MRI del cervello.
• KPS ≥ 70
• Età ≥ 18 anni
• In grado di fornire il consenso informato.
• Se un paziente è in terapia con corticosteroidi, deve assumere una dose giornaliera stabile di <4 mg di desametasone o equivalente. Il paziente non ha bisogno di ricevere corticosteroidi come profilassi se non clinicamente indicato.
• Nessun limite alle terapie precedenti con l'ultima terapia sistemica ≥ 1 settimana dall'inizio della terapia del protocollo. La terapia sistemica può riprendere dopo il completamento del periodo di valutazione del protocollo DLT.
• I pazienti con precedente SRS sono ammissibili, a condizione che vi siano nuove lesioni cerebrali non irradiate o metastasi leptomeningee. I pazienti devono essere ≥ 3 mesi dopo la precedente radioterapia cranica.
• Sono ammissibili i pazienti con anamnesi di convulsioni correlata a metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee controllate con farmaci antiepilettici.
• La paziente in età fertile deve accettare di praticare un metodo contraccettivo efficace
• Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Adeguata funzionalità degli organi valutata mediante test di laboratorio.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo

  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mm^3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3

• Funzionalità epatica adeguata

  • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore normale (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 volte ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2 volte ULN
• Funzionalità renale adeguata ° BUN e creatinina ≤ 1,5 volte ULN

Criteri di esclusione:

• Pregressa radioterapia nel sito di trattamento previsto che preclude lo sviluppo di un piano di trattamento che rispetti le tolleranze dei tessuti
• Pazienti con metastasi cerebrali idonei alla radioterapia stereotassica a frazione singola
• Gravi comorbilità mediche che precludono la radioterapia
• Diabete trattato con insulina; possono essere arruolati soggetti con diabete o ridotta tolleranza al glucosio non trattati con insulina
• Intervallo QT ≥ 450 msec all'ECG
• Disfunzione cardiaca definita come: infarto del miocardio entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III/IV, angina instabile o aritmie cardiache instabili
• Ipersensibilità o intolleranza nota a GDC-0084 o a qualsiasi altro inibitore della via PI3K/Akt/mTOR
• Anamnesi patologica passata di malattia polmonare interstiziale, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva
• Soggetto che riceve farmaci o sostanze che sono induttori o inibitori enzimatici moderati e/o potenti che possono avere un effetto sul metabolismo di GDC-0084.
• Donne in gravidanza o in allattamento.