GDC-0084 mit Strahlentherapie für Menschen mit PIK3CA-mutierten soliden Tumor-Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Malignome solider Tumore mit PIK3CA-Mutationen, die Mutationen in einem der folgenden Gene umfassen: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3C2G, PIK3C3, INPP4A, INPP4B, INPPL1, INPP5D, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 und MTOR.
• Hirnmetastasen und/oder leptomeningeale Metastasen mit Beteiligung des Gehirns, nachgewiesen durch MR-Bildgebung des Gehirns. Bei Patienten mit Hirnmetastasen ist eine messbare Läsion durch RANO-BM erforderlich28. Patienten mit leptomeningealen Metastasen der Wirbelsäule sind für die Studie geeignet, wenn sie leptomeningeale Metastasen des Gehirns haben, die durch MRT-Bildgebung des Gehirns nachgewiesen wurden.
• KPS ≥ 70
• Alter ≥ 18 Jahre
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
• Wenn ein Patient Kortikosteroide erhält, muss er/sie eine stabile Tagesdosis von < 4 mg Dexamethason oder Äquivalent erhalten. Dem Patienten muss kein Kortikosteroid als Prophylaxe verabreicht werden, wenn dies nicht klinisch angezeigt ist.
• Keine Begrenzung auf vorherige Therapien, wobei die letzte systemische Therapie ≥ 1 Woche nach Beginn der Protokolltherapie liegt. Die systemische Therapie kann nach Abschluss des DLT-Bewertungszeitraums des Protokolls wieder aufgenommen werden.
• Patienten mit vorheriger SRS sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt neue, nicht bestrahlte Hirnläsionen oder leptomeningeale Metastasen. Die Patienten müssen ≥ 3 Monate nach der vorherigen kranialen Strahlentherapie sein.
• Patienten mit Anfällen in der Anamnese im Zusammenhang mit Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, die mit Antiepileptika behandelt wurden, sind geeignet.
• Patientin im gebärfähigen Alter muss einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Angemessene Organfunktion, wie durch Labortests festgestellt.

• Ausreichende Knochenmarkfunktion

  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm^3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3

• Ausreichende Leberfunktion

  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze normal (ULN)
  • AST und ALT ≤ 2,5 mal ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2 mal ULN
• Angemessene Nierenfunktion ° BUN und Kreatinin ≤ 1,5-fache ULN

Ausschlusskriterien:

• Frühere Strahlentherapie an der beabsichtigten Behandlungsstelle, die die Entwicklung eines Behandlungsplans ausschließt, der die Gewebetoleranzen respektiert
• Patienten mit Hirnmetastasen, die für eine stereotaktische Einzelfraktions-Strahlentherapie geeignet sind
• Schwerwiegende medizinische Begleiterkrankungen, die eine Strahlentherapie ausschließen
• mit Insulin behandelter Diabetes; Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Glukosetoleranz, die nicht mit Insulin behandelt werden, können aufgenommen werden
• QT-Intervall ≥ 450 ms im EKG
• Herzfunktionsstörung definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV, instabile Angina pectoris oder instabile Herzrhythmusstörungen
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Intoleranz gegenüber GDC-0084 oder einem anderen Inhibitor des PI3K/ Akt/ mTOR-Signalwegs
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung
• Subjekt, das Medikamente oder Substanzen erhält, die mäßige und/oder starke Enzyminduktoren oder -inhibitoren sind, die sich auf den Metabolismus von GDC-0084 auswirken können.
• Schwangere oder stillende Frauen.