GDC-0084 con radioterapia para personas con metástasis cerebrales de tumores sólidos mutados en PIK3CA o metástasis leptomeníngeas

Criterios de inclusión:

• Tumores malignos sólidos confirmados histológicamente que albergan mutaciones de PIK3CA que incluyen mutaciones en cualquiera de los siguientes genes: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3C2G, PIK3C3, INPP4A, INPP4B, INPPL1, INPP5D, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 y MTOR.
• Metástasis cerebrales y/o metástasis leptomeníngeas que involucran el cerebro demostradas por resonancia magnética del cerebro. Para pacientes con metástasis cerebrales, se requiere lesión medible por RANO-BM28. Los pacientes con metástasis leptomeníngeas en la columna vertebral son elegibles para el estudio si tienen metástasis leptomeníngeas en el cerebro demostradas por imágenes de resonancia magnética del cerebro.
• KPS ≥ 70
• Edad ≥ 18 años
• Capaz de proporcionar consentimiento informado.
• Si un paciente toma corticosteroides, debe recibir una dosis diaria estable de < 4 mg de dexametasona o equivalente. El paciente no necesita recibir corticosteroides como profilaxis si no está clínicamente indicado.
• Sin límite de terapias previas con la última terapia sistémica ≥ 1 semana desde el inicio de la terapia del protocolo. La terapia sistémica puede reanudarse después de completar el período de evaluación de DLT del protocolo.
• Los pacientes con SRS previo son elegibles, siempre que haya nuevas lesiones cerebrales no irradiadas o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes deben tener ≥ 3 meses después de la radioterapia craneal previa.
• Los pacientes con antecedentes de convulsiones relacionadas con metástasis cerebrales o metástasis leptomeníngeas controladas con medicamentos antiepilépticos son elegibles.
• El paciente en edad reproductiva debe estar de acuerdo en practicar un método anticonceptivo eficaz
• El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Función adecuada de los órganos evaluada mediante pruebas de laboratorio.

• Función adecuada de la médula ósea

  • Hemoglobina ≥ 8g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm^3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3

• Función hepática adecuada

  • Bilirrubina ≤1.5 veces el límite superior normal (LSN)
  • AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2 veces LSN
• Función renal adecuada ° BUN y creatinina ≤ 1,5 veces LSN

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa en el sitio de tratamiento previsto que impide desarrollar un plan de tratamiento que respete las tolerancias de los tejidos
• Pacientes con metástasis cerebrales elegibles para radioterapia estereotáctica de fracción única
• Comorbilidades médicas graves que excluyen la radioterapia
• diabetes tratada con insulina; Se pueden inscribir sujetos con diabetes o intolerancia a la glucosa que no se tratan con insulina.
• Intervalo QT ≥ 450 mseg en EKG
• Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA, angina inestable o arritmias cardíacas inestables
• Hipersensibilidad conocida o intolerancia a GDC-0084 o a cualquier otro inhibidor de la vía PI3K/ Akt/mTOR
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
• Sujeto que recibe medicamentos o sustancias que son inductores o inhibidores enzimáticos moderados y/o potentes que pueden tener un efecto sobre el metabolismo de GDC-0084.
• Mujeres embarazadas o lactantes.