GDC-0084 com radioterapia para pessoas com metástases cerebrais de tumor sólido com mutação PIK3CA ou metástases leptomeníngeas

Critério de inclusão:

• Malignidades tumorais sólidas confirmadas histologicamente com mutações PIK3CA que incluem mutações em qualquer um dos seguintes genes: PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3C2G, PIK3C3, INPP4A, INPP4B, INPPL1, INPP5D, PTEN, AKT1, AKT2, AKT3 e MTOR.
• Metástases cerebrais e/ou metástases leptomeníngeas envolvendo o cérebro demonstradas por ressonância magnética do cérebro. Para pacientes com metástases cerebrais, é necessária lesão mensurável por RANO-BM28. Os pacientes com metástases leptomeníngeas da coluna são elegíveis para o estudo se tiverem metástases leptomeníngeas do cérebro demonstradas por ressonância magnética do cérebro.
• KPS ≥ 70
• Idade ≥ 18 anos
• Capaz de fornecer consentimento informado.
• Se um paciente estiver tomando corticosteroide, ele/ela deve estar em uma dose diária estável de < 4 mg de dexametasona ou equivalente. O paciente não precisa receber corticosteroide como profilaxia se não for clinicamente indicado.
• Sem limite para terapias anteriores com a última terapia sistêmica ≥ 1 semana a partir do início da terapia de protocolo. A terapia sistêmica pode ser retomada após a conclusão do período de avaliação do protocolo DLT.
• Pacientes com SRS prévia são elegíveis, desde que existam novas lesões cerebrais não irradiadas ou metástases leptomeníngeas. Os pacientes devem ter ≥ 3 meses após a radioterapia craniana anterior.
• Pacientes com história de convulsão relacionada a metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas controladas por medicamentos antiepilépticos são elegíveis.
• Paciente em potencial reprodutivo deve concordar em praticar um método contraceptivo eficaz
• O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral
• Função adequada do órgão avaliada por testes laboratoriais.

• Função adequada da medula óssea

  • Hemoglobina ≥ 8g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.000/mm^3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3

• Função hepática adequada

  • Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal (ULN)
  • AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
  • Fosfatase alcalina ≤ 2 vezes LSN
• Função renal adequada ° BUN e Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN

Critério de exclusão:

• Radioterapia prévia no local de tratamento pretendido que impeça o desenvolvimento de um plano de tratamento que respeite as tolerâncias dos tecidos
• Pacientes com metástases cerebrais elegíveis para radioterapia estereotáxica de fração única
• Comorbidades médicas graves que impedem a radioterapia
• diabetes tratada com insulina; indivíduos com diabetes ou intolerância à glicose que não são tratados com insulina podem ser inscritos
• Intervalo QT ≥ 450 ms no EKG
• Disfunção cardíaca definida como: infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca Classe II/III/IV da NYHA, angina instável ou arritmias cardíacas instáveis
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida ao GDC-0084 ou a qualquer outro inibidor da via PI3K/Akt/mTOR
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa
• Sujeito recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores ou inibidores enzimáticos moderados e/ou potentes que possam ter um efeito no metabolismo de GDC-0084.
• Mulheres grávidas ou lactantes.