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Cellules GD2 CAR T dans les gliomes pontins intrinsèques diffus (DIPG) et les gliomes spinaux diffus de la ligne médiane (DMG)

4 août 2023 mis à jour par: Crystal Mackall, MD

Essai clinique de phase 1 sur les cellules T autologues du récepteur de l'antigène chimérique GD2 (CAR) (GD2CART) pour les gliomes pontins intrinsèques diffus (DIPG) et les gliomes spinaux diffus de la ligne médiane (DMG)

L'objectif principal de cette étude est de tester si les cellules T GD2-CAR peuvent être fabriquées avec succès à partir de cellules immunitaires prélevées sur des enfants et de jeunes adultes atteints de gliome pontique intrinsèque diffus mutant H3K27M (DIPG) ou de gliome médian diffus mutant H3K27M spinal (DMG) . Le test du mutant H3K27M aura lieu dans le cadre de la norme de soins avant l'inscription.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Objectifs principaux:

  • Déterminer la faisabilité de la fabrication de lymphocytes T autologues transduits avec le vecteur rétroviral 14g2a-CD8-BBz-iCasp9 exprimant le récepteur d'antigène chimérique GD2 (GD2CART) pour une administration chez des sujets atteints de gliome pontique intrinsèque diffus H3K27M + (DIPG) ou des sujets atteints de la ligne médiane diffuse du mutant spinal H3 K27M gliome (DMG) à l'aide d'un vecteur rétroviral et de dasatinib dans le système Miltenyi CliniMACS Prodigy®.
  • Évaluer l'innocuité et identifier la dose maximale tolérée (DMT) et/ou la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de GD2CART chez les sujets atteints de DIPG H3K27M+ administré après un régime de lymphodéplétion à base de cyclophosphamide/fludarabine en utilisant le schéma d'augmentation de dose suivant : DL1 : 1e6 transduit T cellules/kg ; DL2 : 3e6 lymphocytes T transduits/kg ; DL3 : 10e6 lymphocytes T transduits/kg.
  • Évaluer l'innocuité du MTD/RP2D de GD2CART chez les sujets atteints de DMG mutant H3K27M spinal.

Objectifs secondaires :

  • De manière préliminaire, évaluer le bénéfice clinique de GD2CART au RP2D chez les sujets avec H3K27M DIPG ou spinal H3 K27M-mutant DMG.
  • En cas de toxicité inacceptable qui est peut-être, probablement ou probablement liée à GD2CART, évaluez la capacité d'AP1903, un agent de dimérisation, à médier la clairance des cellules génétiquement modifiées et à résoudre la toxicité.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

54

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Stanford, California, États-Unis, 94304
        • Recrutement
        • Lucile Packard Children's Hospital (LPCH)
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Michelle Monje, MD, PHD
        • Sous-enquêteur:
          • Liora Schultz, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Kara Davis, D.O.
        • Sous-enquêteur:
          • Robbie Majzner, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Crystal Mackall, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Laura Prolo, M.D
        • Sous-enquêteur:
          • Sneha Ramakrishna, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Cynthia Campen, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Sonia Partap, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Paul Fisher, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Lindsey Rasmussen, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Timothy Cornell, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Kristen Yeom, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Brian Scott, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Susan Hiniker, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Jasia Mahdi, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

7 mois à 28 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Les patients internationaux ne sont actuellement pas éligibles pour s'inscrire.

Critère d'intégration:

  • N'accepte actuellement que les patients américains
  • Statut de la maladie :
  • Diagnostic tissulaire du gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) muté par H3K27M avec une tumeur radiographique évidente limitée au tronc cérébral, OU
  • Diagnostic tissulaire du gliome médian diffus (DMG) muté H3K27M de la moelle épinière
  • Âge : supérieur ou égal à 2 ans et inférieur ou égal à 30 ans

Thérapie antérieure :

  • Au moins 6 semaines après la fin de la radiothérapie de première ligne.
  • Au moins 3 semaines après la chimiothérapie ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur, à l'exception du traitement par point de contrôle immunitaire inhibiteur/stimulateur systémique, qui nécessite 5 demi-vies.
  • Statut de performance : Sujets > 16 ans : Karnofsky ≥ 60 % OU statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ; Sujets ≤ 16 ans : échelle de Lansky ≥ 60 %

  • Fonction normale des organes et de la moelle (les soins de soutien sont autorisés selon les normes institutionnelles, c'est-à-dire le filgrastim, la transfusion)

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/uL
    2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/uL
    3. Nombre absolu de lymphocytes ≥ 150/uL
    4. Hémoglobine ≥ 8 g/dL

    5. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

      • Créatinine dans les normes institutionnelles pour l'âge (c.-à-d. ≤ 2 mg/dL chez l'adulte ou selon le tableau ci-dessous chez l'enfant
      • Âge (années) -- Créatinine sérique maximale (mg/dL)
      • ≤5 ans ---------------- 0,8 mg/dL
      • 5 < âge ≤ 10 ans ----1.0mg/dL
      • >10-18 ans -----------1.2mg/dL
      • >18 ans -----------2.0mg/dL
      • Alanine aminotransférase sérique (ALT)/Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 Limite supérieure de la normale (LSN) (grade 1)
      • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert.
      • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat ECG cliniquement significatif
      • Saturation en oxygène de base > 92 % sur l'air ambiant
  • Test de grossesse Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ne sont pas considérées comme en âge de procréer).
  • Contraception Les sujets en âge de procréer ou de procréer doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) mois après avoir reçu le régime préparatif de lymphodéplétion ou aussi longtemps que les cellules GD2-CAR T sont détectables dans sang périphérique ou liquide céphalo-rachidien (LCR).
  • Capacité à donner un consentement éclairé. Les sujets pédiatriques seront inclus dans la discussion appropriée à l'âge et l'assentiment verbal sera obtenu pour ceux de > 7 ans, le cas échéant.

Critère d'exclusion:

  • Atteinte tumorale du vermis ou des hémisphères cérébelleux (l'atteinte du pédoncule ponto-cérébelleux est autorisée), lésions thalamiques ou lésions supratentorielles.
  • Dysfonctionnement/dysphagie de la déglutition cliniquement significatif ou dysfonctionnement médullaire important, à en juger par l'évaluation clinique.
  • Corticothérapie systémique en cours
  • Traitement CAR antérieur.
  • Traitement antérieur par anticorps GD2
  • Utilisation continue de compléments alimentaires, de thérapies alternatives ou de régimes extrêmes ou de tout médicament non approuvé par les enquêteurs
  • Infection fongique, bactérienne, virale ou autre incontrôlée. Une infection précédemment diagnostiquée pour laquelle le patient continue de recevoir un traitement antimicrobien est autorisée si elle répond au traitement et est cliniquement stable.
  • Infection en cours par le VIH ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif). Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par réaction quantitative de la polymérase chan (PCR) et/ou par test d'acide nucléique.
  • Maladie systémique ou condition médicale cliniquement significative (par ex. dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif), qui, de l'avis du chercheur principal, est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma thérapeutique expérimental et de ses exigences.
  • De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de participation à l'étude.
  • Sensibilité ou allergie connue à tout agent/réactif utilisé dans cette étude.
  • Immunodéficience primaire ou antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: GD2-CAR T

La conception d'escalade de dose Rolling-6 testera les cellules T GD2-CAR chez des sujets atteints de DIPG mutant H3K27M.

GD2CART sera administré à des doses croissantes au jour 0 chez les sujets hospitalisés avec DIPG ou DMG rachidien

Par voie intraveineuse

  • Niveau de dose -1 : 3x10^5 lymphocytes T transduits/kg (± 20 %)
  • Niveau de dose 1 : 1x10^6 lymphocytes T transduits/kg (± 20 %)
  • Niveau de dose 2 : 3x10^6 lymphocytes T transduits/kg (± 20 %)

Intracérébroventriculaire, sans chimiothérapie de conditionnement de la lymphodéplétion

  • Niveau de dose -1 : 10x10^6 lymphocytes T transduits (±20 %)
  • Niveau de dose 1 : 30 x 10 ^ 6 lymphocytes T transduits (± 20 %)
  • Niveau de dose 2 : 50 x 10 ^ 6 lymphocytes T transduits (± 20 %)
  • Niveau de dose 3 : 100 x 10 ^ 6 cellules T transduites (± 20 %)

Intracérébroventriculaire après administration d'un régime de chimiothérapie de conditionnement de la lymphodéplétion avec cyclophosphamide et fludarabine

  • Niveau de dose -1 : 10x10^6 lymphocytes T transduits (±20 %)
  • Niveau de dose 1 : 30 x 10 ^ 6 lymphocytes T transduits (± 20 %)
  • Niveau de dose 2 : 50 x 10 ^ 6 lymphocytes T transduits (± 20 %)
Médicament: Cellules GD2 CAR T
Cellules T autologues transduites avec un vecteur rétroviral (14g2a-CD8.BB.z.iCasp9) exprimant le récepteur de l'antigène chimérique GD2
Médicament: Fludarabine
Fludarabine 25 mg/m2 par jour IV pendant les jours -4, -3, -2
Médicament: Cyclophosphamide
Cyclophosphamide 500 mg/m2 par jour IV pendant les jours -4, -3, -2

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de fabrication réussie de GD2CART à l'aide d'un vecteur rétroviral dans le système Miltenyi CliniMACS Prodigy
Délai: 14 jours après aphérèse
Le pourcentage d'échantillons d'aphérèse (frais ou congelés) sera déterminé pour chaque cohorte de dose.
14 jours après aphérèse
Dose maximale tolérée (MTD)/RP2D de GD2CART chez les sujets atteints de DIPG H3K27M
Délai: 28 jours après la perfusion
La gravité des toxicités limitant la dose (DLT) après la chimiothérapie et la perfusion de cellules GD2CART sera enregistrée et classée selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 à chaque niveau de dose testé chez les sujets avec DIPG mutant H3K27M suite à un rayonnement initial standard thérapie.
28 jours après la perfusion
Innocuité de GD2CART chez les sujets atteints de DMG mutante H3 K27M spinale traités au RP2D
Délai: 28 jours après la perfusion
La gravité des toxicités limitant la dose (DLT) après la chimiothérapie et la perfusion de cellules GD2CART sera enregistrée et classée selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 chez les sujets atteints de DMG mutante H3K27M de la colonne vertébrale suite à une radiothérapie initiale standard
28 jours après la perfusion

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse radiographique
Délai: Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T.

La réponse radiographique sera évaluée à l'aide des critères de réponse tumorale :

Réponse Complète (RC) : disparition à l'IRM de toute tumeur évaluable et effet de masse ; examen neurologique stable ou en amélioration. Si le LCR était positif, il doit être négatif.

Réponse partielle (RP) : réduction ≥ à 50 % de la taille de la tumeur ; examen neurologique stable ou en amélioration.

Maladie stable (SD) : au moins stable et dose d'entretien de corticostéroïdes non augmentée, et l'imagerie IRM/TDM ne répond ni à la RP ni à la PD Maladie évolutive (PD) : anomalies neurologiques progressives ou aggravation de l'état neurologique non expliquées par des causes non liées à la progression tumorale ; OU une augmentation > 25 % de la mesure bidimensionnelle, OU l'apparition d'une nouvelle lésion tumorale.
Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T.
Survie globale (OS)
Délai: Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T.
La SG est définie comme le temps écoulé entre le début du régime préparatoire de chimiothérapie lymphodéplétive et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T.
Survie sans progression (PFS)
Délai: Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T
La SSP est définie comme le temps écoulé entre le début du régime préparatif de chimiothérapie lymphodéplétive et la date de la progression radiographique ou du décès quelle qu'en soit la cause.
Période : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T
Survie post-progression (PPS)
Délai: Cadre de temps : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T
Le PPS est mesuré pour chaque sujet avec DIPG comme OS moins PFS, et pour chaque patient avec une progression enregistrée comme OS moins le temps jusqu'à la progression (TTP)
Cadre de temps : Jour 28, 3 mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois et 24 mois après la perfusion de cellules CAR T
Mesurer la résolution de la toxicité
Délai: 72 heures d'administration d'AP1903
Résolution de la toxicité ≤ grade2, en cas de toxicité inacceptable considérée comme possiblement, probablement ou définitivement liée aux cellules GD2CART dans les 72 heures
72 heures d'administration d'AP1903

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Crystal Mackall, MD

Collaborateurs

National Institutes of Health (NIH)
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
CureSearch

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Michelle Monje, Stanford University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 juin 2020

Achèvement primaire (Estimé)

31 juillet 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 juillet 2043

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 décembre 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 décembre 2019

Première publication (Réel)

12 décembre 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

8 août 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

4 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB-52934
  • PEDSCCT6005 (Autre identifiant: OnCore)
  • NCI-2020-05891 (Autre identifiant: CTRP)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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