Une étude du CPX-351 (Vyxeos™) avec du quizartinib pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë à mutation FLT3-ITD

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit (ICF), conformément aux directives locales, signé par le patient ou par un tuteur légal avant l'exécution de toute procédure de dépistage liée à l'étude.

2. Patients atteints des types suivants de LAM avec > 5 % de blastes :

   • LAM récidivante positive pour la mutation FLT3-ITD, diagnostiquée par biopsie de la moelle osseuse (MO) avec mutation FLT3 par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
   • LAM réfractaire positive à la mutation FLT3-ITD, diagnostiquée par biopsie BM avec mutation FLT3 par PCR
   • LAM récidivante ou réfractaire avec mutation FLT3-ITD après HCT, diagnostiquée par biopsie BM avec mutation FLT3 par PCR
   • LAM récidivante ou réfractaire avec mutation de novo FLT3-ITD, diagnostiquée par biopsie BM avec mutation FLT3 par PCR
   • LAM en rechute ou réfractaire après HCT avec mutation de novo FLT3-ITD, diagnostiquée par biopsie BM avec mutation FLT3 par PCR
3. Le traitement de première ligne doit avoir contenu une chimiothérapie d'induction standard (par ex. 7+3, FLAG-IDA, FLAG, CLAG, MEC, agent hypométhylant avec vénétoclax) avec ou sans traitement préalable par un inhibiteur de FLT3 (par ex. midostaurine) ou inhibiteur de multi-tyrosine kinase (par ex. sorafénib). Tous les patients qui ont rechuté après une alloHCT sont inclus, à l'exception des patients présentant une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active nécessitant > 10 mg de prednisone.
4. Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.
5. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (annexe A).
6. Paramètres rénaux et hépatiques adéquats (aspartate aminotransférase [AST], alanine aminotransférase [ALT] ≤ 2,5 limite supérieure institutionnelle de la normale [LSN] ; bilirubine totale ≤ 2,0 LSN institutionnelle ; créatinine sérique [Cr] ≤ 2,0). Chez les patients suspectés d'infiltration hépatique, l'ALT peut être ≤ 5 LSN institutionnelle.

Critère d'exclusion:

1. Leucémie aiguë promyélocytaire (t[15;17])
2. Patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage. Patientes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser un contraceptif très efficace (tel que défini à l'annexe C du protocole) du dépistage à 6 mois après la dernière dose de CPX-351 et/ou de quizartinib.

3. Preuve d'une infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale active et incontrôlée. Les infections sont considérées comme contrôlées si un traitement approprié a été institué et, au moment du dépistage, aucun signe de progression active de l'infection n'est présent. Ceci est évalué par les cliniciens du site, y compris un médecin consultant en maladies infectieuses, à la demande du chercheur principal (PI), en ce qui concerne l'adéquation du traitement. Ces infections incluent, mais ne sont pas limitées à :

   • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
   • Infection active par l'hépatite B ou C avec augmentation des taux de transaminases
   • Infection tuberculeuse active
4. Antécédents d'hypersensibilité à la cytarabine, à la daunorubicine ou à un inhibiteur de FLT3
5. Tout patient présentant une altération significative connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du quizartinib.
6. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.

7. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris l'un des éléments suivants :

   • Bradycardie inférieure à 50 battements par minute, sauf si le patient porte un stimulateur cardiaque
   • Intervalle QTcF utilisant l'allongement de l'intervalle du facteur de correction de Fridericia (QTcF), défini comme > 450 ms lors du dépistage et avant la première administration de quizartinib
   • Diagnostic ou suspicion de syndrome du QT long (y compris antécédents familiaux de syndrome du QT long)
   • Pression artérielle systolique ≥180 mmHg ou tension artérielle diastolique ≥110 mmHg
   • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes (c'est-à-dire tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
   • Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque
   • Branche du faisceau droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire), bloc de branche gauche complet
   • La fraction d'éjection
   • Antécédents d'angine de poitrine non contrôlée ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
8. Histoire de l'insuffisance cardiaque de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association
9. Exposition cumulée antérieure à l'anthracycline (ou équivalent) ≥ 368 mg/m2 daunorubicine (ou équivalent)
10. Toute condition médicale sous-jacente grave qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, nuirait à la capacité de recevoir ou de tolérer le traitement prévu.
11. Les patients dont la fonction pulmonaire est inadéquate seront exclus. Une fonction pulmonaire inadéquate est définie comme nécessitant un supplément d'O2 ou une capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone [DLCO]
12. GVHD active aiguë ou chronique nécessitant de la prednisone > 10 mg ou équivalent.