En studie av CPX-351 (Vyxeos™) med Quizartinib för behandling av FLT3-ITD mutationspositiv akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt formulär för informerat samtycke (ICF), enligt lokala riktlinjer, undertecknat av patienten eller av en vårdnadshavare innan några studierelaterade screeningprocedurer utförs.

2. Patienter med följande typer av AML med >5 % blaster:

   • Återfallande FLT3-ITD-mutationspositiv AML, diagnostiserad genom benmärgsbiopsi (BM) med FLT3-mutation genom polymeraskedjereaktion (PCR)
   • Refraktär FLT3-ITD-mutationspositiv AML, diagnostiserad genom BM-biopsi med FLT3-mutation genom PCR
   • Återfallande eller refraktär FLT3-ITD-mutationspositiv AML efter HCT, diagnostiserad genom BM-biopsi med FLT3-mutation genom PCR
   • Återfallande eller refraktär AML med de novo FLT3-ITD-mutation, diagnostiserad genom BM-biopsi med FLT3-mutation genom PCR
   • Återfallande eller refraktär AML efter HCT med de novo FLT3-ITD-mutation, diagnostiserad genom BM-biopsi med FLT3-mutation genom PCR
3. Förstahandsbehandlingen måste ha innehållit en standardinduktionskemoterapi (t. 7+3, FLAG-IDA, FLAG, CLAG, MEC, hypometyleringsmedel med venetoclax) med eller utan att ha fått en tidigare FLT3-hämmare (t.ex. midostaurin) eller multityrosinkinashämmare (t.ex. sorafenib). Alla patienter som fick återfall efter en alloHCT ingår, förutom patienter med aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) som kräver >10 mg prednison.
4. Patienter måste kunna svälja och behålla oral medicin.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0, 1 eller 2 (Bilaga A).
6. Adekvata njur- och leverparametrar (aspartataminotransferas [AST], alaninaminotransferas [ALT] ≤2,5 institutionell övre normalgräns [ULN]; totalt bilirubin ≤2,0 institutionell ULN; serumkreatinin [Cr] ≤2,0). Hos patienter med misstänkt leverinfiltration kan ALAT vara ≤5 institutionell ULN.

Exklusions kriterier:

1. Akut promyelocytisk leukemi (t[15;17])
2. Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden. Kvinnliga fertila patienter som inte är villiga att använda högeffektiv preventivmedel (enligt definitionen i bilaga C till protokollet) från screening till 6 månader efter den sista dosen av CPX-351 och/eller quizartinib.

3. Bevis på aktiv och okontrollerad bakteriell, svamp-, parasit- eller virusinfektion. Infektioner anses kontrollerade om lämplig terapi har inletts och vid tidpunkten för screening, inga tecken på aktiv infektionsprogression finns. Detta bedöms av klinikerna på plats, inklusive en konsulterande läkare för infektionssjukdomar, på begäran av huvudutredaren (PI), angående terapins adekvata behandling. Dessa infektioner inkluderar, men är inte begränsade till:

   • Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
   • Aktiv hepatit B- eller C-infektion med stigande transaminasvärden
   • Aktiv tuberkulosinfektion
4. Historik med överkänslighet mot cytarabin, daunorubicin eller en FLT3-hämmare
5. Alla patienter med känd signifikant försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant förändrar absorptionen av quizartinib.
6. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.

7. Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

   • Bradykardi på mindre än 50 slag per minut, såvida inte patienten har en pacemaker
   • QTcF-intervall med Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) intervallförlängning, definierad som >450 msek vid screening och före första administrering av quizartinib
   • Diagnos av eller misstanke om långt QT-syndrom (inklusive familjehistoria med långt QT-syndrom)
   • Systoliskt blodtryck ≥180 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥110 mmHg
   • Historik med kliniskt relevanta ventrikulära arytmier (d.v.s. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
   • Historik av andra eller tredje gradens hjärtblock utan pacemaker
   • Höger buntgren och vänster främre hemiblock (bifascikulärt block), komplett vänster grenblock
   • Utkastningsfraktion
   • Anamnes med okontrollerad angina pectoris eller hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
8. Historik av New York Heart Association Klass 3 eller 4 hjärtsvikt
9. Tidigare antracyklin (eller motsvarande) kumulativ exponering ≥368 mg/m2 daunorubicin (eller motsvarande)
10. Alla allvarliga underliggande medicinska tillstånd som enligt utredaren eller medicinsk monitor skulle försämra förmågan att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen.
11. Patienter med otillräcklig adekvat lungfunktion kommer att exkluderas. Otillräcklig lungfunktion definieras som att det krävs tillskott av O2 eller diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid [DLCO]
12. Aktiv akut eller kronisk GVHD som kräver prednison >10 mg eller motsvarande.